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2020年《CSCO原发性肝癌诊疗指南》公布，肝癌治疗迎来了大变革。
2020年7月18日下午，2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》（以下简称“指南”）新闻发布会在上海隆重召开。本次指南更新内容众多，特别是在晚期肝癌系统性治疗中更是大刀阔斧地增加了许多国际最新治疗方案，让中国肝癌诊疗迎来了天翻地覆的变化。对此，“医学界”有幸在会议现场邀请到南京金陵医院刘秀峰教授对本次指南进行解读。医学界：目前中国肝癌的诊疗现状如何？有哪些亟需解决的问题？刘秀峰教授：中国肝癌跟欧美国家以及日本的肝癌特点都不太一样，而且是一个发病大国，发病是第四位，死亡是第二位，所以有很多肝癌领域相关问题亟待突破。其中，第一个问题就是中国有80%左右的患者在初次确诊的时候已经是中晚期了，这个局面跟欧美国家有显著的差异。因此，这也使得中国肝癌患者预后更差。除了乙肝外，酒精肝和脂肪肝，甚至一些自身免疫性疾病都可能引起肝癌，这些都是有待解决的问题。此外，中国早期筛查的体系还有待于完善，唯有早诊早治，才能提高肝癌整体的五年生存率。医学界：在2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》发布会中，新版指南将“阿替利珠单抗 贝伐珠单抗”作为晚期肝癌一线治疗的I级推荐（1A类证据），请问您如何解读“T A”方案给晚期肝癌患者治疗带来的意义？刘秀峰教授：IMbrave150研究去年在欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）公布结果，目前国内的适应证申请已经进入了优先审评的通道，很快就会通过国家的药政部门通过。这种“T A”方案目前无论是在临床试验还是临床实践当中都获得大家的认可，也在普遍应用，并且观察到非常好的疗效。这个方案虽然在中国的规范中可能还没有作为I级推荐，但是我们的CSCO指南，以及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、ESMO指南、美国肝病研究协会指南等国内外指南都把它作为一线治疗的优先推荐。在晚期肝癌一线治疗的诸多方案如仑伐替尼、索拉非尼中，作为优先推荐的还是“T A”的模式，这预示着系统治疗的单独用药时代即将结束，“T A”这两种药物的联合不仅加快了起效的时间，还能延长疗效持续的时间，并且也确实大大提高了有效率。虽然“T A”方案的治疗人群是中晚期患者，但是如果有这么好的有效率，就有可能实施转化。转化是指将原来不能手术的患者通过大幅度缩小肿瘤，甚至做到完全缓解，达到外科医生可手术切除的适应证，把肿瘤全部切掉。一旦完成转化，患者的生存可想而知就可以大大延长。因此，从这个角度来说“T A”的联合治疗方案意义重大、深远。医学界：IMbrave150研究中使用了免疫 靶向的联合方案，给出令人满意的答卷。您认为该联合方案取得成功的重要原因是什么？有哪些意义？刘秀峰教授：IMbrave150临床研究是自2007年以后首次在肝癌一线治疗中出现优效的结果。从2007年到2017年，所有靶向药物跟索拉非尼对比都以失败告终。随后，仑伐替尼在REFLECT研究中取得了非劣效的成绩，但只是证明该药不比索拉非尼差，并不是“优于”的结果。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，国产新药多纳非尼也取得了非劣效于索拉非尼的成绩。因此，纵观肝癌治疗史，一线治疗中IMbrave150研究是第一个取得“优效”的试验。从该研究结果来看，无论是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）还是客观缓解率（ORR），“T A”方案与索拉非尼的差异都特别显著。无论是从P值或风险比（HR）来分析，抑或是它的OS曲线、PFS曲线，“T A”方案都是要明显优于索拉非尼。此外，“T A”方案的生存曲线从一开始就已经跟索拉非尼明显拉开差距，这有别于既往PD-1单药治疗的研究。“T A”方案取得如此成绩，原因包括免疫治疗与抗血管生成的协同作用，双管齐下的免疫联合治疗模式是IMbrave150研究成功的关键因素。医学界：中国是世界肝癌大国，同时中国肝癌患者的特征与欧美国家有差异。请问“T A”方案对中国肝癌人群的疗效如何？您如何看待这一结果？刘秀峰教授：IMbrave150研究纳入了194个中国患者，在中国亚组中分析发现中国患者与总人群相比，其分期更晚、预后更差。结果显示，从HR值来看，“T A”方案对中国人群的生存获益甚至要优于全球人群（HR=0.44 vs 0.58）。由于中国患者是一群预后更差的患者，获益也更多，因此我们对“T A”方案的需求也会更多。医学界：本次的CSCO原发性肝癌指南更新众多，可说是改写了既往肝癌的治疗格局。请问您如何看待国内未来肝癌诊疗的发展？①多学科深度联合的治疗模式是个大好的发展方向，通过各个科室医生的齐心协力，给肝癌患者制定最符合的诊疗方案。②接下来就是联合治疗方案的选择。我们知道肝癌的酪氨酸酶抑制剂（TKI）类靶点药物有六个——索拉非尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼和阿帕替尼，单克隆抗体有两个——雷莫芦单抗和贝伐珠单抗。八个靶向药物再加上三种类别的免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4）让肝癌的治疗选择眼花缭乱。为了探索最佳联合方案，如果将免疫检查点抑制剂与靶向药物的组合都做临床研究，就会有24（3×8）种不同的组合，更别说同一类药物又有不同的研发单位，联合几乎是无止境。未来的联合模式肯定会越来越多，但是我们必须认识到有无预测指标可以引导我们精准筛选出适用人群。但是，肝癌异质性大，我们到底要在哪个治疗阶段去实施联合？适用人群有哪些？这都是未来值得探索的方向。③中国患者免疫治疗的优势人群，从免疫表型上来看比欧美患者更适合免疫治疗或者是免疫联合治疗，此外，免疫联合方案再进一步与局部治疗进行联合（消融、射频等）都是未来我们需要在中国患者中继续前行的方向。医学界：您认为如何可以更好地针对中国肝癌患者及公众进行疾病的科普宣传教育，建立对疾病的正确认知？刘秀峰教授：我们国家肝癌患者发病年龄在50岁左右，男性居多（男女比例约为4:1）。试想，50多岁的男性大多是家里顶梁柱，一旦确诊肝癌很容易使整个家庭的经济支柱崩塌。为了不耽误患者的治疗、减少治疗费用及时间，我们需要规范化的诊疗模式。因此，我们在《CSCO原发性肝癌诊疗指南》里强调了规范的多学科协作诊疗（MDT）的重要性。对于任何的肝癌患者，我认为都一定要进行MDT，并且MDT的组成应该随着患者的病情变化而做出针对性的科室专家调整，这样的话才算是真正为患者服务。同时，我们也要告诉患者国内有大量的免费临床试验可以参加，来减轻患者经济负担。最后，加强患者教育非常重要，有助于提高患者依从性及对不良反应的处理能力，遵从医嘱进行治疗，达到更佳的生存预后。①仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据）；②奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）；①删除“PD-1 单抗（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）（2A 类证据）”，替换为“PD-1 单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）（2A 类证据）”；①删除“卡博替尼（1B 类证据）”，替换为“卡博替尼（1A 类证据）”；②增加“既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4（2A 类证据）”和“既往使用过奥沙利铂为主的方案者可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B 类证据）”。Ⅱb-Ⅲ期，Ⅲ级专家推荐增加“某些情况下可以考虑进行术前新辅助治疗（诱导治疗），致肿瘤缩小降期后再行切除术”。①介入治疗：Ⅰ级专家推荐中“2类证据”替换为“2A类证据”；②免疫治疗：Ⅱ级专家推荐删除“胸腺肽α1（2B类）”，替换为“CIK细胞（2A类证据）”，Ⅲ级专家推荐增加“胸腺肽α1（3类证据）”；③化疗和靶向治疗：Ⅲ级专家推荐中“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。①临床分期Ⅱ期：“Ⅱ级推荐”增加“经动脉化疗栓塞（TACE） 索拉非尼（2A类证据）”；②临床分期Ⅲ期-Ⅲb：“Ⅱ级推荐”增加“肝动脉灌注化疗（HAIC） 系统治疗（2A类证据）”；③临床分期Ⅲ期：“Ⅲ级推荐”增加“对于部分肝外转移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC治疗（2B类证据）”。Ⅰ期：Ⅱ级专家推荐删除“2-3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌（2A 类证据）。”①小肝癌不宜手术或不愿手术者：Ⅱ级专家推荐删除“立体定向放疗（SBRT）与射频消融疗效类似”，替换为“SBRT 的生存获益与手术切除或消融治疗相类似”。②联合TACE治疗：删除Ⅲ级专家推荐“放射治疗后肿瘤缩小，部分患者可获得手术机会，延长生存（3类证据）”。③增加适应证：“降期后手术或可切除的伴门脉癌栓肝细胞癌（HCC）术前新辅助”；Ⅱ级专家推荐：“放疗后肿瘤缩小或降期，或作为新辅助放疗，部分患者可能因此获得手术机会；延长生存（1B 类证据）。等待供肝期间的桥接治疗：Ⅱ级专家推荐增加了“SBRT”。①HBV 相关肝癌：Ⅰ级专家推荐删除“恩替卡韦、替诺福韦酯（1A 类证据）”，替换为“恩替卡韦（1A 类）；富马酸替诺福韦酯（1A 类证据）；丙酚替诺福韦（1A 类证据）”。删除Ⅱ级专家推荐“替比夫定（1B 类证据）”。删除Ⅲ级专家推荐“阿德福韦酯、拉米夫定（1B 类证据）”。②HCV 相关肝癌：Ⅰ级专家推荐增加“直接抗病毒药物（DAAs）（1A 类证据）”。删除Ⅱ级专家推荐“DAAs（2A 类证据）”。
刘秀峰教授 [1]Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745
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