 2022年4月23日，“2022 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下共同召开的形式正式拉开帷幕。来自全国各肿瘤领域的专家、学者共聚一堂，梳理学术研究成果，探究临床疑难问题，商榷发展着力方向，共证多部指南更新。今日，在由樊嘉院士、秦叔逵教授主持的肝癌专场中，来自解放军东部战区总医院的龚新雷教授分享了2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新内容，以免疫为主的联合治疗成肝癌治疗的主流方向！  龚教授提到，原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。尽管中国癌症患者的5年相对生存率呈总体显著增加的趋势，但肝癌的5年生存率仅从10.1%提高到12.1%，形势依旧严峻。原发性肝癌诊疗指南的出现成为医患治疗的重要参考。自2020年之后，指南再次更新。 肝癌一线治疗 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分） I级专家推荐：增加“信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（1A类证据）”；增加“度伐利尤单抗联合替西木单抗（1A类证据）”；增加“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（1A类证据）” II级专家推荐：增加“阿可拉定（1b类证据）”；增加”具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消癌平（通关藤）注射液/口服液（2A类证据）“；增加”度伐利尤单抗（1A类证据）“；删除“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）” III级专家推荐：删除“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）”；增加“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。  肝功能Child-Pugh B级（>7分）和C级 增加“阿可拉定（1B类证据）”；增加”具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消癌平（通关藤）注射液/口服液（2A类证据）“。 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。  HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。因此，此次度伐利尤单抗单药治疗也被纳入指南，作为II级推荐（1A类证据）。   RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。 一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)评估了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。该研究已经取得了预期的阳性结果，预计在未来的医学会议上公布，目前已向NMPA提交上市申请，也基于此，本次CSCO诊疗指南将该方案的推荐等级上调至I级推荐（1A类证据）。  阿可拉定（SNG-162）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。在一项III期多中心随机双盲研究，比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌（aHCC）患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性）。所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。 研究结果显示，中位随访时间为8.1个月，在所有患者中，阿可拉定和华蟾素组mOS分别为10.09 vs 12.12个月(HR：1.07，p=0.6335)。在BM+患者中，mOS分别为13.54 vs 6.87个月（HR：0.43，P=0.0092）；BM+患者中，阿可拉定和华蟾素组的mTTP为3.65 vs 1.68个月（HR：0.67，P=0.1665）；mPFS为2.79 vs 1.84个月（HR：0.75，P=0.2984）。   可以看出，在肝癌一线治疗中，本次指南更新都集中在以免疫为主的联合治疗，尤其是两款国产联合方案均被纳入推荐，意味着更适合中国患者的治疗方案逐渐兴起。此外，此次更新也强调了中药制剂在晚期肝癌治疗中的作用，多款中药获得推荐，也意味着患者有了更多的治疗选择，生存获益将进一步扩大！ 肝癌二线治疗 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分） I级专家推荐：在“PD-1单抗中”删除“纳武利尤单抗”，将“帕博利珠单抗”证据级别由“2A类证据”升至“1A类证据”；增加“替雷利珠单抗（2A类证据）”。 II级专家推荐：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼证据级别由“2B类证据”上升为“2A类证据”；删除“索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）”；增加”具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消癌平（通关藤）注射液/口服液（2A类证据）“。  肝功能Child-Pugh B级（>7分）和C级 增加”具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消癌平（通关藤）注射液/口服液（2A类证据）“。  此前，纳武利尤单抗撤回了肝癌二线适应症，此次指南推荐也将其剔除。帕博利珠单抗尽管在验证性Keynote-240研究中同样取得了阴性结果，但其在亚洲患者中进行的Keynote-394研究却取得了不错的结果，因此得以在此次指南更新中保留并提高了证据等级。 KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂【均与最佳支持治疗（BSC）联合给予】作为二线治疗既往治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453名患者被随机分为帕博利珠单抗组(N = 300)和安慰剂组(N = 153)。在最终分析时，帕博利珠单抗显著改善了OS (HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P = 0.0180），中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率为34.3%，安慰剂组为24.9%。ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 vs 5.6个月, DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 vs 1.7个月 (HR 0.72, 95% CI 0.58-0.90)。帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关AEs发生率为14.4%，安慰剂组的发生率为5.9%。 替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，在II期 RATIONALE-208研究(NCT03419897)中显示了临床活性，已被中国NMPA批准作为晚期肝癌的二线治疗。在2022 ASCO GI会议上公布了该研究的最终研究结果。研究开始时，211例(89.8%)患者为BCLC C期，187例(79.6%)患者为肝外扩散。既往接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，IRC评估的ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例完全缓解和30例部分缓解；中位DOR未达到；中位PFS和OS分别为2.7个月和13.5个月。替雷利珠单抗的耐受性一般良好，最常见的治疗紧急不良事件是天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。 RESCUE研究中，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，二线治疗队列的中位OS为21.8个月(95% CI, 17.3-26.8)， 2年OS率为44.6% (95% CI, 35.5-53.3)。 在此次更新的指南中，肝癌二线治疗主要增加了免疫单药治疗。由此可以看出，免疫治疗将是未来肝癌治疗的大势所趋，无论是一线或是二线，单药或联合，都显著增加了患者的生存获益，也期待未来能有更多的药物或方案被纳入，造福更多患者。 此外，本次指南修订在抗病毒策略和保肝利胆治疗策略方面也进行了更新： 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 |
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