在？ 本期CM发现了另一个ACC2关键修饰酶--PHD3脂肪看似圆滚滚一坨  一些习以为常的事物  “停靠”到靶细胞的呢？ 
1. PHD3缺失可以增强骨骼肌的运动能力和脂肪氧化细胞代谢的快速变化使组织在面临可利用能量波动时能够维持自稳态。在面临细胞能量压力时，关键代谢调节因子ACC2（乙酰辅酶A羧化酶2）被AMPK （AMP激活的蛋白激酶）显著磷酸化，从而关闭其对脂肪氧化的抑制作用。ACC2也可以被PHD3（脯氨酰羟化酶3）羟基化，但其生理后果尚不清楚。我们发现ACC2的磷酸化和羟基化是反向发生的两个过程。在能量充足情况下，ACC2发生羟基化并抑制脂肪酸氧化。PHD3基因缺失的小鼠表现出心脏和骨骼肌中ACC2羟基化的缺失，并显示出脂肪酸氧化升高。在耐力训练挑战中，全身或骨骼肌特异性PHD3基因缺失的小鼠的运动能力得到了增强。总之，这些数据确定了AMPK和PHD3之间的令人意外的联系，以及PHD3在急性运动耐力水平和骨骼肌代谢中的作用。
ACC（乙酰辅酶Ａ羧化酶）是一种生物素酶，在生物体内的脂肪酸合成过程中起限速作用。ACC有两种亚型，即ACC1和ACC2。其中，ACC2在心脏和肌肉中高表达，具有催化脂肪酸氧化的能力。ACC1/2将乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）转化为丙二酰辅酶A（malonyl-CoA），丙二酰辅酶A则会抑制CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）活性，而CPT1是控制底物进入线粒体进行脂肪酸氧化的关键转运蛋白，因此，ACC2通过影响CPT1的活性，抑制脂肪酸氧化，并进而把底物留在胞浆中，用于脂质合成。AMPK （AMP激活的蛋白激酶）则能够磷酸化ACC1/2，降低其活性，促进脂肪酸的氧化作用。因此，AMPK-ACC通路在脂质代谢过程和能量平衡中发挥了重要作用。参考文献：Yoon H, et al. Cell Metab. 2020;32(2):215-228.e7.
PHD3 Loss Promotes Exercise Capacity and Fat Oxidation in Skeletal Muscle
发表单位：Department of Cell Biology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School
PI：Marcia C. Haigis，一作：Haejin YoonAbstract
Rapid alterations in cellular metabolism allow tissues to maintain homeostasis during changes in energy availability. The central metabolic regulator acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) is robustly phosphorylated during cellular energy stress by AMP-activated protein kinase (AMPK) to relieve its suppression of fat oxidation. While ACC2 can also behydroxylated by prolyl hydroxylase 3 (PHD3), the physiological consequence thereof is poorly understood. We find that ACC2 phosphorylation and hydroxylation occur in an inverse fashion. ACC2 hydroxylation occurs in conditions of high energy and represses fatty acid oxidation. PHD3-null mice demonstrate loss of ACC2 hydroxylation in heart and skeletal muscle and display elevated fatty acid oxidation. Whole body or skeletal muscle-specific PHD3 loss enhances exercise capacity during an endurance exercise challenge. In sum, these data identify an unexpected link between AMPK and PHD3, and a role for PHD3 in acute exercise endurance capacity and skeletal muscle metabolism.
原文链接：https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30318-1 2. 不同iNKT细胞群利用IFNγ或内质网应激诱导的IL-10来控制脂肪组织稳态小编一句话：脂肪里的“杀手”—iNKT细胞群维稳有一套。中文摘要 脂肪组织iNKT（不变性自然杀伤T细胞）不同于其他的iNKT细胞，因为它们能够产生IL-10并控制代谢稳态。但原因尚不清楚。本研究中，我们利用单细胞RNA测序，发现了几个脂肪iNKT簇，可根据NK1.1的表达将其分为两个功能群。NK1.1NEG iNKT细胞（即NK1.1阴性细胞）几乎只产生IL-10及其他调节性细胞因子，而NK1.1POS iNKT细胞（即NK1.1阳性细胞）主要产生IFNγ。从机理上讲，生化分级揭示了FFA（游离脂肪酸）主要通过未折叠蛋白反应的IRE1α-XBP1s臂在NK1.1NEG iNKT细胞中驱动IL-10的产生。相应地，在肥胖小鼠中接种脂肪NK1.1NEG iNKT细胞可选择性地恢复其代谢功能。此外，我们还发现NK1.1POS iNKT细胞在瘦的（即非肥胖状态）脂肪组织中起到了意想不到的作用，它能够通过分泌IFNγ介导自然杀伤细胞的巨噬细胞杀伤作用，从而限制了巨噬细胞的病理性扩增。总体而言，这两种iNKT细胞群共同利用非冗余途径来保持代谢的完整性。 代谢小课堂 抵抗局部炎症对于维持脂肪组织的正常功能至关重要，瘦的动物的脂肪组织中含有多种抗炎的免疫细胞，如巨噬细胞、Tregc (T调节性细胞)、ILCs（先天淋巴样细胞）、嗜酸性粒细胞、MAIT细胞、中心粒细胞、B细胞、CD8+T Cells等等。巨噬细胞在瘦的脂肪组织中多向M2型极化，并参与调节脂肪的代谢稳态。而在肥胖的情况下，巨噬细胞多从M2型转变为经典的M1促炎表型。本文介绍的iNKT细胞（不变性自然杀伤T细胞）是其他免疫细胞的强激活因子，可以作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁。多项研究发现缺乏iNKT细胞的小鼠的代谢紊乱会加重，更肥胖。此外还有类似于iNKT细胞的MAIT细胞（黏液相关不变性T细胞），在脂肪组织中也可产生IL-10发挥调节作用。Treg细胞（T调节性细胞）是一种自适应的αβ T细胞，在维持机体免疫的耐受性中起重要作用。脂肪Treg细胞是脂肪组织中重要的抗炎免疫细胞，而在肥胖的脂肪组织中其数量会减少，加重了炎症诱发的胰岛素抵抗。ILCs（先天淋巴样细胞）是免疫系统的关键调节因子，有报道称其可维持嗜酸性粒细胞，交替激活大量的巨噬细胞促进葡萄糖稳态；此外激活脂肪ILC2s可促进米色脂肪细胞的分化和产热，有助于抵抗肥胖。嗜酸性粒细胞是一类在骨髓中发育的粒细胞，在机体代谢平衡的状态下，通过从脂肪组织ILC2s接收IL-5信号维持其正常代谢功能，是脂肪组织的重要守护者。这些免疫细胞在脂肪微环境中相互作用，共同维持组织内的免疫代谢的动态平衡。参考文献：KohlgruberA, Lynch L. Curr Diab Rep. 2015;15(11):92.
Distinct iNKT Cell Populations Use IFNγ or ER Stress-Induced IL-10 to Control Adipose Tissue Homeostasis 发表单位：Division of Rheumatology, Inflammation, and Immunity, Brigham and Women’s Hospital
PI：Michael B. Brenner，一作：Nelson M. LaMarcheAbstract
Adipose tissue invariant natural killer T (iNKT) cells are phenotypically different from other iNKT cells because they produce IL-10 and control metabolic homeostasis. Why that is the case is unclear. Here, using single-cell RNA sequencing, we found several adipose iNKT clusters, which we grouped into two functional populations based on NK1.1 expression. NK1.1NEG cells almost exclusively produced IL-10 and other regulatory cytokines, while NK1.1POS iNKT cells predominantly produced IFNγ. Mechanistically, biochemical fractionation revealed that free fatty acids drive IL-10 production primarilyin NK1.1NEG iNKT cells via the IRE1α-XBP1s arm of the unfolded protein response. Correspondingly, adoptive transfer of adipose tissue NK1.1NEG iNKT cells selectively restored metabolic function in obese mice. Further, we found an unexpected role for NK1.1POS iNKT cells in lean adipose tissue, as IFNγ licenses natural killer cell-mediated macrophage killing to limit pathological macrophage expansion. Together, these two iNKT cell populations utilize non-redundant pathways to preserve metabolic integrity.
原文链接：https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30256-4 小编一句话：做道连线题，你和小鼠的BAT分别是由β2-还是β3-AR来刺激？中文摘要 靶向刺激人BAT（棕色脂肪组织）产热来改善新陈代谢极具吸引力。β3-AR（β3肾上腺素能受体）被认为是介导BAT产热的受体，但是靶向β3-AR的药物在人类临床试验中历来效果不佳。本研究中，我们发现与啮齿动物不同的是，人BAT的产热不是通过β3-AR所介导的。口服β3-AR激动剂mirabegron（米拉贝隆)仅在最大允许摄入剂量下才能引起BAT产热增加。这导致药物脱靶，并与β1-AR和β2-AR结合，从而分别增加了心血管反应和白色脂肪组织脂解。ADRB2（β2肾上腺素能受体）与UCP1在人棕色脂肪细胞中共表达。通过对人棕色脂肪细胞中β2-AR的药物刺激和抑制，以及敲低ADRB1、ADRB2或ADRB3基因，均证实了人体中BAT的脂解和产热是通过β2-AR信号所介导的（临床试验. gov NCT02811289）。 β肾上腺素能受体是一类 G蛋白耦联受体，根据其对去甲肾上腺素的不同反应，分为肾上腺素能α和β受体。β受体包括1，2和3三种亚型，β1受体主要分布于心脏和大脑，在激动作用下，导致心肌兴奋产生一系列反应，如心肌收缩加剧，心脏射血速度加快，心率上升等。β2受体主要分布于平滑肌与腺体细胞，该受体激动后能够松弛平滑肌。β3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，该受体激动后可以通过刺激白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的非颤栗性产热，消耗贮存的脂肪，起到抵抗肥胖的作用，同时也介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。有趣的是，本文发现人BAT的产热并不是由通常认为的β3-AR所介导，而是通过β2-AR信号来刺激的。 β肾上腺素受体激动剂和阻滞剂种类多样，有选择性针对某一（或某几种）亚型的，也有非选择性的。β肾上腺素受体激动剂包括非选择性的β肾上腺素受体激动剂如肾上腺素、麻黄碱和异丙肾上腺素以及选择性β2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁喘宁等。β肾上腺素能受体阻滞剂的基本药理作用为阻断神经递质和儿茶酚胶对β肾上腺素受体的兴奋作用，包括非选择性的β受体阻滞剂，可同时阻断β1和β2受体，如普萘洛尔等；也有选择性的β受体阻滞剂，对β2受体影响小或几乎无影响，如比索洛尔等；也有可同时阻断α1和β受体的类型，如卡维地洛。 参考文献：deLucia C, Eguchi A, Koch WJ. Front Pharmacol. 2018;9:904；OliverE, Mayor F Jr, D'Ocon P. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2019;72(10):853；MateraMG, Calzetta L, Cazzola M. Drugs. 2013;73(15):1653-1663.
Human Brown Adipocyte Thermogenesis Is Driven by β2-AR Stimulation 发表单位：Centre de Recherche du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
PI：André C. Carpentier，一作：Denis P. BlondinAbstract
Stimulation of brown adipose tissue (BAT) thermogenesis in humans has emerged as an attractive target to improve metabolic health. Pharmacological stimulations targeting the β3-adrenergicreceptor (β3-AR), the adrenergic receptor believed to mediate BAT thermogenesis, have historically performed poorly in human clinical trials. Here we report that, in contrast to rodents, human BAT thermogenesis is not mediated by the stimulation of β3-AR. Oral administration of the β3-AR agonist mirabegron only elicited increases in BAT thermogenesis when ingested at the maximal allowable dose. This led to off-target binding to β1-AR and β2-AR, thereby increasing cardiovascular responses and white adipose tissue lipolysis, respectively. ADRB2 was co-expressed with UCP1 in human brown adipocytes. Pharmacological stimulation and inhibition of the β2-AR as well as knockdown of ADRB1, ADRB2, or ADRB3 in human brown adipocytes all confirmed that BAT lipolysis and thermogenesis occur through β2-AR signaling in humans (ClinicalTrials.gov NCT02811289).
原文链接：https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30363-6 Clinical and Translational Reports 小编一句话：老药新用不止二甲双胍，双硫仑治疗肥胖再出奇招
中文摘要 肥胖是一个头等的公共健康问题，开发一种安全治疗肥胖的小分子迫在眉睫。双硫仑（商品名为安塔布司）是一种已获得FDA批准的用于治疗慢性酒精成瘾的药物，具有抗炎功效并有助于预防某些类型的癌症。本研究中，我们发现双硫仑治疗可以防止促肥胖饮食引起的小鼠体重增加和胰岛素抵抗，同时减轻肝脏脂肪变性和胰岛肥大。此外，双硫仑治疗逆转了中年小鼠因饮食引起的肥胖和代谢功能障碍。长期服用双硫仑通过减少摄食和增加能量消耗调节体重。同时，在使用双硫仑治疗的大鼠中也观察到脂肪组织减少和肝脏窗孔结构的增加。鉴于在啮齿类动物中双硫仑治疗具有抵抗肥胖的作用，提示双硫仑在临床中可能成为治疗肥胖及其代谢共存病的一种新策略。
人饮酒后，酒的主要成分—乙醇会被乙醇脱氢酶氧化成乙醛，乙醛很快再被乙醛脱氢酶氧化分解。本文的研究对象—双硫仑，又称为“戒酒硫”，常被用于治疗酒精成瘾性。双硫仑是乙醛脱氢酶抑制剂, 可抑制胞质内和线粒体内的乙醛脱氢酶，使饮酒者血液中乙醇被氧化为乙醛后不能被进一步氧化分解，导致体内乙醛蓄积并产生强烈的不适感（如面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等），让嗜酒者转而对饮酒产生厌恶和恐惧心理，从而放弃酗酒而达到戒酒目的。 网络上有“头孢加酒，说走就走”说法。这是因为临床上很多药物的化学结构中含有与双硫仑类似的N-甲硫四氮唑侧链, 可抑制肝脏线粒体内的乙醛脱氢酶, 用药后若饮酒可导致体内乙醛蓄积而产生双硫仑反应，临床表现为面色潮红、头晕、呕吐、腹痛、心率加快、血压异常、呼吸困难、心肌梗死等症状，导致严重的后果。常见的引起双硫仑反应的药物有: (1) 头孢菌素类药物药物，其中以头孢哌酮致双硫仑反应的报道最多；（2）硝咪唑类药物，如甲硝唑等；（3）其他抗菌类药物，如氯霉素、磺胺类等；（4）降糖药物，如磺酰脲类口服降糖药。所以吃药后，千万不能喝酒哦！
肝血窦内皮细胞具有发达的窗孔结构，大多聚集形成筛板状，窗孔相当于可选择超滤系统，是维持肝细胞内环境稳定的重要结构。在各种病理状态下，窗孔数量减少、直径变小，削弱了脂蛋白和胆固醇等物质在肝脏的代谢效率，从而引起高脂血症和肝脂肪变性。参考文献：Haass-Koffler CL, et al. J Psychopharmacol.2017;31(7):812-818；Mergenhagen KA, et al. Antimicrob Agents Chemother.2020;64(3):e02167-19；Sørensen KK, et al. Compr Physiol. 2015;5(4):1751-1774；Cogger VC, et al.Atherosclerosis. 2006;189(2):273-281.
Disulfiram Treatment Normalizes Body Weight in Obese Mice 发表单位：Experimental Gerontology Section, Translational Gerontology Branch, National Institute on Aging, National Institutes of Health
PI：Rafaelde Cabo，一作：Michel Bernier
Abstract
Obesity is a top public health concern, and a molecule that safely treats obesity is urgently needed. Disulfiram (known commercially as Antabuse), an FDA-approved treatment for chronic alcohol addiction, exhibits anti-inflammatory properties and helps protect against certain types of cancer. Here, we show that in mice disulfiram treatment prevented body weight gain and abrogated the adverse impact of an obesogenic diet on insulin responsiveness while mitigating liver steatosis and pancreatic islet hypertrophy. Additionally, disulfiram treatment reversed established diet-induced obesity and metabolic dysfunctions in middle-aged mice. Reductions in feeding efficiency and increases in energy expenditure were associated with body weight regulation in response to long-term disulfiram treatment. Loss of fat tissue and an increase in liver fenestrations were also observed in rats on disulfiram. Given the potent anti-obesogenic effects in rodents, repurposing disulfiram in the clinic could represent a new strategy to treat obesity and its metabolic comorbidities.
原文链接：https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30236-9 1. 局部线粒体的ATP产生可调节内皮细胞脂肪酸的摄取和运输小编一句话：ATP只能用来供能？看看线粒体ATP与脂肪酸摄取的二三事。中文摘要 大多数器官将FAs（脂肪酸）作为一种关键的营养物质，但血中运输的FAs是如何穿过内皮到达下层组织的，仍不清楚。我们通过小分子筛选，发现氯硝柳胺（niclosamide）是内皮细胞FA摄取和运输的抑制剂。其构效关系研究显示，氯硝柳胺通过线粒体的解偶联发挥作用。氧化磷酸化和ATP/ADP转位酶的抑制剂也能够抑制FA的摄取，提示ATP产生对FA摄取的重要性。通过阻断糖酵解而减少细胞内的总ATP水平并不会减少FA摄取，提示FA的摄取特异性依赖线粒体ATP。FATP4（脂肪酸转运蛋白4）通过其ATP依赖的乙酰辅酶a合成酶活性促进内皮细胞FA的摄取。共聚焦显微分析显示FATP4位于ER（内质网）中，且内皮细胞的ER与线粒体紧密排列。总体而言，这些数据表明在线粒体/内质网微区中，线粒体ATP的产生（而非总的ATP水平）可通过酰基辅酶a的形成来促进内皮FA的摄取和运输。 FATP4是FABPs家族的一员，更为我们所熟知的名字是FABP4（adipocyte fatty-acid binding protein），或aP2（adipocyte protein 2），又称为adipocyte lipid binding protein (ALBP）。FABP4主要表达于脂肪细胞和巨噬细胞，在机体能量代谢和炎症反应中起重要调控作用，与糖脂代谢障碍及胰岛素抵抗有密切关系，被认为是T2DM发生发展的危险因子，成为T2MD药物预防和治疗的潜在靶点。随着研究深入，发现其还可表达在其他细胞和组织，如肌纤维细胞，内皮细胞，胎盘等等。FABP4主要通过两种形式发挥作用：胞内FABP4通过结合和转运游离脂肪酸等疏水性配体，参与调控脂质代谢和炎症反应，功能异常时可能诱发糖尿病和动脉粥样硬化。同时，脂肪细胞分泌FABP4入血，对肝脏肝糖生成和脂质代谢、胰岛素分泌、心脏心肌收缩、肌肉糖脂代谢等进行调节。在肥胖和胰岛素抵抗状态下血清FABP4水平明显升高，FABP4与胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化等免疫代谢性疾病密切相关，是连接代谢、炎症和天然免疫的关键分子。 参考文献：Furuhashi M, et al. Nature.2007;447(7147):959-965；Seeßle J, et, al. Biochim Biophys Acta.2015;1851(5):549-565.
Local Mitochondrial ATP Production Regulates Endthelial Fatty Acid Uptake and Transport 发表单位：Cardiovascular Institute, Perelman School ofMedicine, University of Pennsylvania
PI：Zoltan Arany，一作：Ayon IbrahimAbstract
Most organs use fatty acids (FAs) as a key nutrient, but little is known of how blood-borne FAs traverse the endothelium to reach underlying tissues. We conducted a small-molecule screen and identified niclosamide as a suppressor of endothelial FA uptake and transport. Structure/activity relationship studies demonstrated that niclosamide acts through mitochondrial uncoupling. Inhibitors of oxidative phosphorylation and the ATP/ADP translocase also suppressed FA uptake, pointing principally to ATP production. Decreasing total cellular ATP by blocking glycolysis did not decrease uptake, indicating that specifically mitochondrial ATP is required. Endothelial FA uptake is promoted by fatty acid transport protein 4 (FATP4) via its ATP-dependent acyl-CoA synthetase activity. Confocal microscopy revealed that FATP4 resides in the endoplasmic reticulum (ER), and that endothelial ER is intimately juxtaposed with mitochondria. Together, these data indicate that mitochondrial ATP production, but not total ATP levels, drives endothelial FA uptake and transport via acyl-CoA formation in mitochondrial/ER microdomains.
原文链接：https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30257-6
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