《StatPearls [Internet].》2020年6月30日在线发表美国Wajeeha Saeed Butt;和Vijay N. Srinivasan.撰写的综述《垂体瘤Pituitary Cancer》。
引言因为垂体调节激素平衡，其也被称为身体的主要腺体（the master gland of the body）。垂体腺的位置在蝶窦后的蝶鞍。垂体分为垂体前叶和垂体后叶，垂体前叶由腺体组织构成，垂体后叶由神经组织构成。垂体通过垂体柄与下丘脑相连，包括垂体前叶的门静脉循环（ portal circulation）和垂体后叶的神经元连接（ neuronal connection）。垂体前叶腺体由下丘脑分泌的激素调节，垂体后叶激素由下丘脑自身产生，储存在垂体后叶中释放。垂体前叶产生和分泌6种激素，包括促黄体生成素(LH)、卵泡次激素(FSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、泌乳素、促甲状腺激素(TSH)和生长激素(GH)。储存在垂体后叶的激素有催产素（oxytocin）和抗利尿激素(ADH)。LH和FSH的释放受下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)控制，ACTH激素的分泌受下丘脑促性腺激素释放激素(CRH)的释放控制。TSH由下丘脑的促甲状腺素释放激素(TRH)刺激后释放，而控制生长激素释放的下丘脑激素由两种激素调节，分别是刺激生长激素释放的生长激素释放激素(GHRH)和抑制生长激素释放的生长抑素(somatostatin)。泌乳素的释放被下丘脑释放的多巴胺所抑制。垂体瘤极少癌变，多数为良性。垂体肿瘤可能有分泌激素的功能，也可能没有分泌激素的功能。根据它们分泌的激素不同，功能性肿瘤会引起不同类型的症状。根据病因、表现和症状，有多种治疗方式，包括药物、放射线的和外科的治疗。病因垂体瘤的确切原因尚不清楚，但最有可能是由于基因的异常和改变。一些遗传情况也与垂体瘤风险增加有关。例如，多发性内分泌肿瘤(MEN)-1综合征常与包括垂体腺瘤的垂体腺异常相关。其他原因可能包括非遗传性获得性基因突变，如AIP和GNAS1基因突变。没有环境或生活方式的改变被认为是导致这种罕见肿瘤的原因，所以目前没有关于预防的建议。流行病学垂体瘤的发病率主要是基于人口研究，这在本质上是相互矛盾的。最近一项长达15年的研究发现垂体瘤的发生率存在差异。在1992-2007年间确诊的10万例病例中，所有垂体腺瘤的发生率为4.0，泌乳素细胞腺瘤为2.2，无功能腺瘤为1.0，生长激素细胞腺瘤为0.34，促肾上腺皮质激素腺瘤为0.17。这存在一个直接的争议，因为之前的患病率研究被这种疾病患病率的至少四倍的差异所削弱。年龄和性别似乎与垂体肿瘤的发病率和患病率在统计学上无显著相关性。病理生理垂体癌的病理生理与基因有关，但大多数突变是未知的，需要继续研究和进一步研究。目前正在努力确定与特定基因突变如MEN1、Gs-alpha和AIP的关系。这些研究尚未确定这些基因突变的因果关系，而非相关性（yet to determine causation rather than a correlation）。病史和体检垂体瘤又称垂体腺瘤，是典型的良性肿瘤。表现各不相同，但主要分为三种。其中包括神经系统症状，影像学上偶然发现，或激素失衡。在影像学或大体病理上，根据其大小可分为大于1cm的大腺瘤和小于1cm的微腺瘤。垂体瘤的症状因肿瘤的大小和位置而异。此外，与无功能性肿瘤相比，有功能的分泌性肿瘤可能有不同程度的症状。相比之下，较小型的肿瘤，如果它们都是分泌性肿瘤，就不会像较大的肿瘤那样引起那么多的症状。●无论分泌何种激素，所有大腺瘤都有视野缺损。当腺瘤变大时，它会侵及（enroll）视交叉并导致致病性视野缺损（pathognomic visual field defect）。视觉减退（diminished vision）可为单侧或双侧，最常见的表现为双侧视野缺损。●其他常见的神经系统症状还包括头痛、Parinaud现象、脑脊液漏、复视或垂体卒中。神经系统症状很少单独出现。仔细获取病史不仅有助于诊断，而且有助于病理诊断。●最常见的激素缺乏中是促性腺激素缺乏。GnRH的缺乏会导致性腺功能低下（hypogonadism）。相反，最常见的分泌过度的垂体瘤是泌乳素瘤。泌乳素瘤的具体症状是闭经，女性溢乳，男性勃起功能障碍。●肢端肥大症是一种与生长激素过量有关的病理状态。与肢端肥大症相关的症状包括巨人症、出汗增多和频繁头痛。●儿童生长激素缺乏可导致侏儒症，成人则可引起疲劳和肌肉萎缩等症状。常规的健康儿童随诊检查能够检测出适当年龄的儿童缺乏进行性生长（a lack of progressive growth on children at appropriate ages），这通常会引发这种疾病的早期诊断。●过量的抗利尿激素（ADH）会导致抗利尿激素不当分泌综合征(SIADH)，在大多数患者中引起全身无力和头晕的症状，可严重到导致癫痫持续状态。而缺乏抗利尿激素会导致中枢性尿崩症的症状，包括多尿和口干。●库欣综合征是由ACTH过多引起的，导致几种不同的表现。容易瘀伤，肌肉无力，体重迅速增加，痤疮是这种情况的常见早期特征。●与甲状腺相关的病理表现非常罕见，但可包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状。目前还没有足够的研究数据来了解其患病率或垂体腺瘤的特定病程及其相关性。●ACTH缺乏通常表现为无力、恶心、呕吐和体重减轻。然而，在体内ACTH可以影响许多其他的神经激素调节系统，并可以出现一系列各种形式的症状。GnRH缺乏可导致女性闭经，成年男性阳痿和性欲减退。由于缺乏可转诊给医生的症状，GnRH缺乏症常常在儿童时期被忽略。他们在青春期变得更加明显，随后几年缺乏适当的发育（ack of proper development）。评估在仔细回顾病史和体格检查后，临床医生通常可以指导诊断和影像学检查。化验化验包括血液化验和尿液化验。特定的激素水平测试通常由相关症状决定;然而，更常见的是，当偶发或发生无功能性肿瘤时，需要进行一组激素测试。进行激素测试主要是为了排除高分泌性肿瘤。常规水平检测是必须的，包括泌乳素、胰岛素样生长因子(IGF-1)。清晨的皮质醇水平是保留针对有库欣综合征症状表现的患者的。分泌低下的腺瘤（Hyposecretory adenomas）是一种引起垂体激素分泌不足的肿瘤，可涉及一种或多种激素。垂体分泌低下的肿瘤需要测量多种激素的水平，如促甲状腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、游离T4、(男性)总睾酮和皮质醇。促性腺功能低下症需要在诊断时进行MRI检查，以排除垂体肿瘤的病因。在基础实验室测试之后进行兴奋测试的确认性测试，这些测试是针对相关激素的。影像影像是垂体肿瘤完整检查的必要组成部分。它决定了微腺瘤和大腺瘤的分类，从而指导进一步的治疗和处理。最初的计算机断层扫描(CT)可以确定肿块占位效应。然而，这对于疑似垂体瘤的检查是不够的。有或没有对比的垂体的磁共振成像(MRI)是最重要的。MRI发现的大腺瘤在诊断时不需要手术干预，重复激素测试，并在最初测试期的六个月后进行MRI检查。无功能的微腺瘤需要在诊断后一年进行MRI检查，然后每1 - 2年定期进行MRI检查，以监测大小的增加或与视交叉和视神经的毗邻。在没有新的微腺瘤症状学的情况下，没有关于重复激素测试的指南，就由临床医生自行决定。无论大小分型，无论是微腺瘤还是大腺瘤，都需要至少3年的随访。这包括(如果必要的话)对新出现症状的患者进行进一步的磁共振成像和/或实验室检测。治疗/处理垂体瘤有多种治疗选项。这些选项随风险程度的增加而变化。处理中采取观察等待再外科和放射治疗干预是成功处理垂体肿瘤选择的方法。大多数情况下，垂体瘤不需要任何治疗。在病灶大小、视交叉受累、症状和病人的愿望的基础上考虑治疗。根据症状确定有必要进行全身药物治疗以补充或调节激素。手术选择一般是治疗性的，但患者必须满足一定的要求。单独讨论的放射治疗仍然是一种辅助治疗方法。对出现视野缺损或视神经或出现视交叉受压的垂体瘤，需要进行神经外科评估，因为手术干预是治疗的金标准。没有视野病理发现的肿瘤，定期监测其大小的增加或其向视交叉和视神经的生长。、非手术治疗方式仅限于药物管理。典型的分泌不足和分泌过度的肿瘤分别通过补充激素或拮抗剂处理。针对特定激素过量的具体治疗方法如下:-分泌泌乳素的腺瘤可用多巴胺激动剂如卡麦角林治疗。卡麦角林比溴隐亭更为安全。-SIADH的治疗是通过治疗肿瘤的起因，液体限制，和血管加压素拮抗剂。分泌GH的肿瘤、分泌TSH的肿瘤、引起库欣病的肿瘤均采用经蝶窦手术(TSS)，特定的经蝶窦腺瘤切除术，治疗。针对分泌生长激素的肿瘤，如果仅通过手术治疗不能达到缓解，这些患者可以进一步使用生长抑素类似物或放射治疗。鉴别诊断垂体瘤的鉴别诊断由于其表现的性质而受到限制。差异包括在蝶鞍附近发现的其他肿瘤。这些通常是良性肿瘤，如颅咽管瘤、脑膜瘤和垂体细胞瘤。也有一些恶性肿瘤可以占据相同的解剖空间，如生殖细胞瘤、软骨瘤和原发性淋巴瘤。外科手术肿瘤学经蝶窦手术(TSS)通常是首选的手术方式。术者偏好使用内镜或显微镜进行手术，两者均无优劣之处。有严重的副作用，包括部分或完全视力丧失、出血和脑膜炎，尽管它们发生的频率较低。经验丰富的外科医生成功率更高，并发症发生率更低。因此，在切除垂体肿瘤方面最有经验的最熟练的外科医生应该参与这些患者的治疗。分泌性腺瘤建议在手术治疗之前进行激素治疗。如果所有的腺组织没有被成功切除，手术后激素管理可能是必要的。特别是对于泌乳素细胞腺瘤，无论大小，都需要在切除前使用多巴胺激动剂进行治疗。影响视力的大腺瘤经蝶窦切除，不再使用多巴胺激动剂治疗。对于体积较大且/或损害视力的生长激素细胞腺瘤，手术切除是首选治疗方法。即便无法切除整个肿瘤，手术切除是增加药物反应的首选。分泌促肾上腺皮质激素的肿瘤，同样无论大小，经蝶窦切除术是一线治疗。对于未完全切除的患者，建议在切除后的临床过程中尽早复查。70%的接受完全切除有再次或无再次探查的的患者可以得到缓解。对分泌性肿瘤和其他无功能性肿瘤进行连续成像。侵及视交叉或迅速扩张的肿瘤也建议手术切除。放射治疗肿瘤学放射治疗在垂体腺瘤的治疗中具有重要的价值。放射治疗可以用直线加速器的x射线、伽玛射线或质子来完成。单次大剂量照射被称为立体定向放射外科(SRS)。多次进行的放射治疗被称为分割放射治疗。放射治疗可减少90%以上的患者的肿瘤体积，但对过多分泌的激素有不同的影响。10年后放射治疗可导致80%的患者垂体功能低下，但对视交叉的风险非常低。放射治疗仍然是药物或外科治疗的辅助治疗，既不是一线也不是单一的治疗方式。对于距离视交叉至少3mm且直径小于3cm的腺瘤，推荐使用SRS治疗。相反，对于大于3cm且靠近视交叉的腺瘤，可以进行分割放射治疗。放射剂量的管理取决于腺瘤的类型，其功能状态，其距离视交叉，和辐射方式。患者在接受药物治疗以降低内源性激素水平时，需要提前1个月和放疗后至少1个月停止用药。内科肿瘤学全身治疗包括激素替代治疗(HRT)和药物治疗。这些治疗方式可以单独使用，但更多的是与手术和/或放射治疗结合使用。如上所述，某些激素分泌低下的患者通常需要激素替代治疗（HRT）。这种激素是外源性产生的，并作为缺乏的激素的替代。例如外源性甲状腺激素、外源性生长激素和外源性睾酮。高分泌肿瘤有各种其他药物来控制循环激素的数量。溴隐亭和卡麦角林用于泌乳素过多的患者。奥曲肽和培维索孟（pegvisomant）用于治疗肢端肥大症。奥曲肽也可用于分泌TSH的肿瘤的特殊情况下。分期垂体癌几乎都是良性的，很少是恶性的，因此在分期方法上没有广泛的共识。罕见形式的恶性垂体肿瘤患者可以向专家咨询分期和进一步治疗的建议。预后与其他神经激素肿瘤相比，垂体肿瘤的总体预后在死亡率方面仍然是公平的。诊断后5年生存率约为82%。根据其表现进行治疗的肿瘤几乎都是治愈性治疗。虽然激素调节引起的并发症发生率仍然是一个问题，但它对生存或生活质量没有影响。高分泌腺瘤的病程往往较长，需要终生仔细监测症状和复查成像。它们从以上讨论的治疗模式中受益。在分泌低下的肿瘤中，18%的腺瘤和25%的泌乳素瘤由于初始治疗的不完全反应而需要进一步治疗。腺瘤切除后激素替代治疗（HRT）可能回持续一生。并发症对于任何类型的垂体瘤，最糟糕的和最严重的并发症之一就是失明。肿瘤侵及视交叉或视神经可导致部分或完全失明。一些没有视觉障碍的肿瘤可能发展迅速，导致视力丧失。如前所述，其他并发症是由所涉及的激素决定的，并且与所涉及的激素有关。尿崩症可发生在大腺瘤中，大腺瘤导致垂体后叶加压素缺乏，进而导致口渴和多尿。垂体卒中，或垂体出血，需要急诊就诊，起病时可立即引起严重头痛和视力障碍。外科和放射治疗有其自身的相关医源性并发症，将在适当的部分加以讨论。提醒和患者教育（Deterrence and Patient Education）垂体位于大脑的底部，参与激素调节。表现的症状取决于肿瘤的大小。需要监测的症状包括月经周期紊乱，女性乳房中有溢乳，这些症状会导致男性勃起问题或性欲低下。如果类固醇激素过量，患者通常会出现体重增加、骨骼虚弱和高血压等症状。如果患者或父母在童年时注意到，其他类型的激素可能会导致一些其他相关的情况或症状，如手大、头大。患者还会经历慢性头痛和视力变化。有不同的诊断模式，通常包括实验室测试和成像的结合。这将由医生根据具体情况确定。所有肿瘤预后良好，生存率良好，超过80%。专家的及时参与医疗可以提高病人的致死致残率。提升医疗团队的疗效垂体瘤是一种罕见的肿瘤，需要敏锐的关注和受益于专家在该领域的知识。改善疗效需要跨学科团队之间的勤勉关怀和沟通。对患者需要进行彻底的检查，包括多重内分泌检查、影像学检查和手术干预，并可能进行早期放射治疗。患者应该有机会接触并与专家继续讨论不同治疗方案的风险和好处。应该实施循证医学，应该给予病人由最有经验的从业者进行的适当的咨询。一般来说，跨专业团队将包括一名初级保健医生、一名内分泌学家和一名神经外科医生，他们以前有垂体肿瘤治疗经验，成功率很高。需要认识到有对罕见发生的的恶性垂体肿瘤的正在进行的试验。
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