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从十九世纪初到上世纪七十年代，阿司匹林始终保守着一个巨大秘密。阿司匹林的活性成分乙酰水杨酸与环氧合酶COX发生共价键结合，它将COX上的丝氨酸残基乙酰化，使环氧合酶失去催化功能，从而阻止后续的级联反应。这种不可逆的作用，给药物化学家造成了不少困扰。阿司匹林的竞品扑热息痛，其活性成分对乙酰氨基酚代谢产物也能共价结合到肝脏蛋白上引起毒性。在新药研发中避免药物永久结合到靶标上曾是金科玉律，然而如今这个传统正被打破，共价小分子药物正在崛起。 乙酰化机制(来源:J. Am. Chem. Soc.) 近期的许多项研究显示，虽然药物学家对共价键作用的药物存在不少偏见，但是市场上现行的许多药物不少是通过共价键合原理实现药效作用。一项研究分析了71种酶，其中有四分之一的酶可能与上市药物发生共价结合。 2011年，Avila Therapeutics首席科学家Juswinder Singh等曾在Nature Rev. Drug Discov.上发文预测26个共价药物的年全球销售额将超过330亿美元，其中不乏氯吡格雷、兰索拉唑等重磅产品。这使药物化学家意识到，共价键作用不仅可行，有些情况下甚至比其它作用原理的药物更加理想。Lilly的药物化学家Renato Bauer表示，或许开发者应该更理性合理的设计共价化合物，而不仅限于发现它们。过去5年的努力没有白费，现在正收获红利，5个有意设计的共价结合抗肿瘤药物已经上市。 一百多年来，已经有多个共价键药物上市(来源：Nature Rev. Drug Discov.) 根据锁钥理论，如果把酶看作“锁”，与其结合的分子是“钥匙”，共价键药物可视为：在上锁的同时，将钥匙拧断留在锁孔中。Principia Biopharma的首席科学官David Goldstein认为这些分子能够一击必中，阻断酶的作用。等细胞再分泌出来这些酶通常需要数小时至数天，因此共价抑制剂的持续效果较长，患者可以服用更少的药物。别忘了事情都有两面性，酶的生命周期很长，而共价结合药物与酶的天然配体相竞争，因此药物设计时，还需注意应该使过多的药物尽快从体内排出。 非共价药物依靠的结合位点与其他酶家族成员的类似，而共价药物的结合点是独有的，因此共价抑制剂药物的选择性更高。这样患者接受药物量可以减少，副作用也随之减少，但这种作用也会引起抗性。理论上，相对于传统的非共价药物，这种理念设计出的小分子药物能够达到更高的选择性和更长的作用时间，提高药物的有效性和耐受性。目前对这一颠覆性方法的研究主要集中于激酶抑制剂类抗肿瘤药物领域。 Imatinib(来源:Chemistry World) 激酶是很多生理活动的关键酶，人体中有超过500种激酶具有相似的活性位点，一度认为是不成药性，如果一种药物阻碍了肿瘤细胞的代谢，它也有可能阻碍其他的生理活动，从而导致严重的副作用。然而2001年酪氨酸激酶抑制剂Imatinib (Glivec)，被批准治疗慢性粒细胞白血病以来，激酶抑制剂是重要的抗肿瘤药物。在性命交关之际，癌症患者是能够接受包括严重腹泻等不良反应的。 选择性的针对少量的激酶仍然是药物化学家的主要挑战，Goldstein认为口服后药物浓度在胃部和上消化道很高，选择性差的激酶抑制剂会抑制消化道分泌的激酶，而导致严重副作用，甚至毒性。相比之下，酪氨酸激酶抑制剂通过共价结合半胱氨酸，达到了不可思议的选择性和高效性，应用这个策略靶向于成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor）的PRN1371目前处于1期临床中。现在肿瘤患者已对非共价结合药物产生抗性。 合理设计共价键药物是成功的关键，这就需要相当精密的设计，对分子进行绘制，才能精确作用在一种酶的活性位点上，而不干涉其他酶的活性。需要充分理解共价键药物的亲电活性和生物学上依赖的亲核性指导设计。 Omeprazole(来源:Eur. J. Med. Chem.) |
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