 叔胺在化学、生物、药物中都扮演着重要角色。叔胺有一对孤对电子，是一种Lewis碱，这让它们成为了过渡金属催化剂和有机金属复合物的理想配体。此外，叔胺的Brønst碱性被广泛用于消耗偶联反应中酸性副产物，以及作为非金属催化剂在对映选择性C=C双键形成反应中活化底物。在自然界，细菌、真菌、植物等生物体产生的生物碱次生代谢物中常常有叔胺的踪迹。叔胺的经典合成路线通常依赖于C-N键的形成，比如胺和羰基之间的还原胺化，胺的烷基化以及C-N键交叉偶联反应。而C-C键形成加上α位的胺化为叔胺合成提供了另一条途径，如Petasis-Mannich反应。此外，最近还报道了通过光氧化还原激发得到自由基中间体，再对胺进行α-官能化的反应。 酰胺还原合成胺也是一种可行的方法。比如，可以使用Tf2O或者POCl3这类强亲电试剂先活化酰胺，然后进行还原官能化（图1A）。再有，先使用DIBAL-H或Schwartz试剂（Cp2ZrHCl）活化Weinreb酰胺，得到烷氧胺中间体，然后在Lewis酸作用下进行烯丙基化或者氰基化（图1B）。近日，来自牛津大学的Darren J. Dixon教授和谢兰贵研究员在Chemical Science上发表论文，报道了铱催化下三级酰胺和格氏试剂通过还原偶联生成叔胺的反应，在制备规模合成、库生成、后期官能化和全合成等方面都有应用前景（图1C）。 图1 来源：Chemical Science 首先，作者以二甲基苯甲酰胺的苄基化为反应模型，并选择Vaska催化剂和四甲基二硅醚进行还原活化，进行条件优化研究（图2）。实验结果显示，二氯甲烷为溶剂，催化剂量为1 mol %，酰胺原料浓度为0.1 M时，产率最高，经快速柱层析分离之后产率可达89%。 图2 来源：Chemical Science 有了最佳条件之后，作者开始对三级酰胺还原苄基化反应进行底物普适性研究（图3）。环状仲胺、非环仲胺衍生而来的苯甲酰胺，胺苯环上连有取代基的N,N-二甲基苯甲酰胺和N,N-二甲基呋喃甲酰胺，N,N-二甲基脂肪酰胺和N-甲酰哌啶，以及苯甲酸衍生的Weinreb酰胺，都很好地转化为目标叔胺。其中，苯胺衍生的苯甲酰胺反应活性差，新戊酸酰胺位阻大，产率相对较低，并且在反应过程中需要将Vaska催化剂的量上升至5 mol %。含有活性基团的酰胺也能兼容此反应，不过格氏试剂当量需要下降到1.2，并且温度保持在0 ℃以下。此外，作者还使用这种方法合成了一些含叔胺结构的药物分子。 图3 来源：Chemical Science 最后作者对格氏试剂进行了范围拓展。烷基、烯丙基、炔丙基和芳基镁试剂都能以中等至优秀的产率得到目标叔胺产物。同样，作者对一些药物分子进行了还原官能化。 图4 来源：Chemical Science 总结：本文开发了叔胺合成的新方法，即铱催化下三级酰胺和格氏试剂通过两步还原偶联合成叔胺。新方法具有官能团兼容性好，化学选择性高，底物选择范围广等优点。 论文链接： http://pubs./en/content/articlelanding/2017/sc/c7sc03613b#!divAbstract 了解更多最全、最新论文快讯 登录CBG官网（www.chembeango.com） 下载ChemBeanGo APP CBG资讯 ∣知识就是力量 |
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