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对于化学专业的学生来说，电化学合成法（通过电动势驱动电子得失来制备物质）几乎与大宗化学等同，比如说合成百万吨规模的氨、铝和苛性钠（图1A）。教科书上描述电解作用这一概念时，经常配以大型工厂的图片。电化学方法在分析化学领域也占有重要地位，通过电解反应可以定量测定低至皮克级别的分析物的浓度。小型微电极就是为此目的而生。由此可见，电化学工艺在上至吨级，下至皮克级的规模上，都能高准度应用。与之相反的是，在这两个极端之间，电化学技术从未成为有机合成化学家在实验室规模应用的常规工具（图1A）。1 mg - 1 kg的规模涵盖了实验室有机合成的大部分空间，包括放射化学、药物化学、天然产物合成、合成方法开发、聚合物合成和制药工艺开发，这些领域每天都在创造多种多样并且日益复杂的分子。 图1. 有机合成电化学发展概览 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 具有讽刺意味的是，这种被忽略的应用规模正是有机合成电化学最初兴盛的地方。电化学的探索过程始于19世纪初，Michael Faraday完成了醋酸的电解实验（图1B）。这一领域历史悠久，并充满了有趣的发现。1848年，Hermann Kolbe开发了Kolbe电解反应，这是最早期C-C键形成反应之一；之后，Tafel重排为制备多种烃类提供了有力手段。20世纪40年代到50年代，Simons氟化反应和孟山都（Monsanto）的己二腈生产工艺发挥了电解作用的才能，实现了具有挑战性的更大规模的化学转化。到了70、80年代，电化学产酸和碱，以及手性电极的应用，代表了有机化学的新气象，现在依然值得回顾。介质的发明减轻了电极表面的非均相电子转移困扰，包括动力学障碍和电极钝化。时间走到20世纪初期，铬配合物促进醌类的电合成探索已然开始。60到80年代，三芳基胺和硝酰基介质得到了普及。电化学介质的概念开启了一扇新的大门，因为大量化合物能够在电极上被氧化或者还原，进而成为氧化还原催化剂。1975年Shono氧化的发明，使得酰胺官能团的修饰变得迅速；1986年，Yoshida使用电助剂，通过化学选择性的电解过程，获得了碳正离子中间体。 到了20世纪末，由Little，Schäfer和Moeller设计的电环化反应，成为了电化学方法构建复杂分子结构的代表。Yoshida的阳离子池技术避免了阳极氧化反应中长期存在的亲核试剂兼容性问题。新世纪伊始，这一领域持续发展，取得的显著成就包括Waldvogel选择性二芳基交叉偶联反应和Yoshida稳定阳离子池C-H胺化方法。 电化学电池 来源：Wikipedia 许多人认为，有机电化学之所以利用不充分，是因为存在类似的非电化学方法。实际上，电化学具有明显优势，通过一些复杂分子合成实例可以体现（图1C）。电化学方法可以将简单普遍的官能团转化为活泼中间体。例证之一就是Corey合成β-onoceradiene，后期的Kolbe电解反应是合成的关键步骤。这种电化学转化能将现有的羧酸转化为烷基自由基前体；通过化学手段构建这种烷基-烷基键仍然是许多学术团体当前的研究课题。此外，Little的quadrone合成，Moeller的alliacol合成，以及Trauner的guanacastepene E合成，突出了电化学方法便捷转化常见结构固有极性的能力——相应的化学极性反转过程可能需要经历多种官能团操作，或者使用昂贵又敏感的金属试剂。Nicolaou开发的alkanin和shikonin合成方法是一个有力的提醒，即电化学反应具有异常的温和性和选择性，敏感的萘醌结构可以通过亚甲基缩醛保护体系直接构建。Harran合成DZ-2384则利用了十克规模（> 60 g）的电化学大环化反应，强调了电化学的可放大性和稳健性。利用高价碘化物也能进行类似反应，但由于产率和副产物的制约，被认为难以大规模应用。电化学工艺的可放大性还可以通过Waldvogel的脱溴方法来证明，在与诺华（Novartis）合作的过程中，这一方法被用来合成cyclosporine A类似物和丙肝候选药物。在这些例子中，大量官能团在电解条件下都能兼容，这证明了电化学方法的应用价值。电化学还能通过“拨入”反应电势来精确控制化学选择性。这可以通过我们自己的dixiamycin合成过程来说明，即在羧酸和醇的存在下，通过控制阳极电位实现选择性N,N-二聚作用。我们还试图使用化学氧化剂来实现这种转化，但是不成功。由此可见，电化学提供的反应性和选择性范围是大多数化学试剂不能达到的。 遗憾的是，尽管有这些优点，对于大多数有机化学家来说，电化学方法仍然是“最后的手段”，而非常规方法。不可否认，从合成dixiamycin开始，我们在这个领域进行探索，也经常碰壁。由上述内容可知，电化学具有丰厚的历史以及很好的实用性，但为什么现代化学家很少使用呢？我们推测，答案是因为缺乏工程上的明确指导，而非缺乏潜在需求。 图2. 有机合成电化学发展需求 来源：Angew. Chem. Int. Ed. 例如，NMR光谱如果没有设备技术上的工程进展，就只是仅供少数物理学家使用的边缘技术。再比如说计算机科学，如果每个人都要从头开始构建“图灵机”，那计算机也不能飞速发展。同样地，有抱负的有机电化学家也面临这种困境。可以确定的是，电合成法背后的支撑技术在20世纪下半叶已经成熟（图1B）。1800年，第一个电池（伏打电堆）问世，电解实验从此变得简单。1942年，第一个恒电势仪诞生，使得电化学电池的电势可以被精确控制。1889年，为了解决阳极反应和阴极反应相互干扰的问题，双室系统应运而生，这便是隔膜电池的原型。首次极谱法和循环伏安法实验分别构思于1922年和1948年，这两种方法实现了精确测量多种官能团的氧化还原电势。然而，到如今，这些技术依然没有应用到实验室电合成的专用设备之中。所以，化学家在尝试任何电化学实验之前，都要自己设计装置。我们一位同事仍然记得，当年鼓励学生拿起焊枪，去解决复杂工程问题的艰难场景。除了不方便之外，非标准化设备还会引入众多变量，严重影响实验的可重复性。这成为了有机电化学领域的最大挑战之一，或许会阻碍电化学方法广泛应用。在我们的实践中，缺乏标准化而带来的微小差异也使我们的努力一再受挫。这种不可预测性割断了电化学和有机合成之间许多的关联性（图2）。我们真心认为，只有发明出符合有机合成领域特殊需求的标准化设备，电化学的巨大潜能才能被发掘。 长期以来，有机合成都是一门随性的艺术。直到一些先驱者提供了标准化的试剂，比如说默克基团（Merck KGaA），合成的可重复性才有所保障。智能手机技术数十年前就被开发出来，但通过苹果（Apple）的独创工艺，大家才从中受益。同样，第一辆电动汽车是100年前设计的，但是到最近，这些技术才复兴。这些都是工程技术促进科技进步的极佳例子。如今，有机化学面临的压力越来越大，包括时间更短、IP空间缩小，以及监管障碍。电化学是一项有前途的技术，凭借其可持续性、可放大性和多功能性，它能让化学家花费更少而获得更多。为此，我们鼓励工程师参与进来，共同激发这一领域的巨大潜能。 作者：Ming Yan，Yu Kawamata和Phil S.Baran |
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