 澳门大学中华医药研究院王瑞兵课题组的主要研究方向为超分子药剂学，超分子药学以及超分子生物材料，研究重点为通过超分子体系特有的响应机制调节荷载分子的生物活性/毒性以及实现药物的高效递送。最近，该课题组利用乳化法巧妙地开发了基于杯芳烃的具有谷胱甘肽响应性的药物递送系统，实现了对所负载的天然抗癌药物紫杉醇在癌细胞内的选择性释放，相关成果以“Glutathione-responsive homodithiacalix[4]arene-based nanoparticles for selective intracellular drug delivery”为题发表于Chemical Communications（Chem. Commun. 2018, 54, 8128-8131）。文章第一作者是澳门大学硕士研究生成谦，通讯作者是澳门大学王瑞兵教授和比利时鲁汶大学Wim Dehaen教授。 杯芳烃是指由亚甲基桥连苯酚单元所构成的大环化合物，因其结构像一个酒杯而被称为杯芳烃。与环糊精和葫芦脲等其它大环主体化合物不同，未经修饰的杯芳烃几乎不溶于水且对客体分子的选择性苛刻，使其很少用于药物载体的研究。因此，大量的研究工作都致力于开发和制备具有药物递送潜质的亲水性杯芳烃衍生物。 与常规的亚甲基桥联苯酚单元的杯芳烃不同，该项研究中的主体分子Homodithiacalix[4]arene （HDT-C4A，图1）采用了可以响应谷胱甘肽的二硫键替代亚甲基进行桥联。由于癌细胞与正常细胞相比通常具有较高的谷胱甘肽浓度，因此，作者利用HDT-C4A构建响应谷胱甘肽释放药物的新型递药系统。乳化法是药剂学中常用的制备纳米粒的方法。例如，王瑞兵教授课题组和张建祥教授课题组在前期的合作研究中曾利用超分子作用力以乳化法制备高性能载药纳米粒（ACS Cent. Sci., 2018, 4, 600-605）。在此工作中，作者利用乳化法直接将HDT-C4A制备成纳米粒，同时将难溶于水、副作用明显的一线抗癌药物紫杉醇（PTX）负载其中，通过超通透与滞留效应（EPR effect）被动或主动地靶向肿瘤组织，“智能”地识别出肿瘤细胞，并且利用肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽环境诱导二硫键的断裂以选择性地释放药物。相反，由于正常细胞的谷胱甘肽浓度仅为癌细胞的十分之一，所以PTX的释放被阻断，极大降低了PTX在正常细胞中的毒性。 乳化法直接形成的纳米粒具有均一的球形外貌，直径大小214 nm。作者首先验证了纳米粒对不同浓度谷胱甘肽的响应性，结果显示：只有在10 mM的谷胱甘肽浓度下，癌细胞中的纳米粒才会由于二硫键的大量断裂而整体分解溶胀，从而释放药物（图1），而在低浓度谷胱甘肽环境下能够保持稳定。激光共聚焦显微镜图像进一步地显示了被荧光标记的纳米粒在八到十二小时后能够有效地进入癌细胞。在后续的细胞毒性试验中，负载紫杉醇的纳米粒对癌细胞显示出显著的抗癌活性，同时对正常细胞有较低的毒副作用。细胞凋亡实验结果和细胞毒性试验结果相吻合，进一步证实了纳米粒可以选择性地提高癌细胞的凋亡率。 图1. HDT-C4A纳米粒的制备以及紫杉醇的选择性释放示意图 （来源：Chem. Commun.） 综上所述，HDT-C4A纳米粒能够有效地进入癌细胞，选择性地发挥药效进而降低了运载药物的毒副作用，增强了治疗效果。本研究提供了第一个基于杯芳烃衍生物的不涉及任何客体分子的刺激响应性纳米粒，从而增加了药物负载效率和负载量以增强治疗效果，为药物递送系统中基于大环分子作为载体基质的响应性纳米医学提供了崭新的设计思路。 |
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