【原】中药怎么做课题？中药靶向制剂最新研究进展一览

中药靶向制剂(Targeted-Oriented Preparations of Traditional chinese Medicine,TOP TCM)通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂。

图：网络

在中药日益被人们所重视的今天，传统的中药剂型远不能适应现代医疗的要求，因此对其剂型研究的要求越来越高，而中药靶向制剂作为新一代的中药剂型将药物完全作用于病灶部位，提高生物利用度，其在给药途径、靶向的专一性及特效性方面均有突破性的进展。

图：自配

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被动靶向制剂

被动靶向制剂又称自然靶向制剂，其可被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常的生理过程将药物传递至靶部位，从而实现靶向性，其与被动靶向制剂最大的区别在于被动靶向制剂的载体上不含有特异性作用的配体。

微球

微球是一种骨架型微小球状实体，以适宜高分子材料为载体将药物包裹或吸附制成的。微球制剂改善了中药传统制剂的释药性、血药浓度的稳定性或靶器官浓度方面，同时在给药途径多样化，疗效持久、安全方面也得到了完善。

宋玉玲以壳聚糖为载体，采用乳化-化学交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖微球，用于肝动脉栓塞治疗研究。结果显示，给药组兔VX2肝癌的肿瘤体积、生长曲线在观察期内受到抑制，说明去甲斑蝥素壳聚糖肝动脉栓塞微球对兔VX2肝癌有一定的治疗作用。同时，微球可减小药物的不良反应，延长释药时间，降低给药频率。

脂质体

脂质体是由一层或多层的脂质双分子构成的囊状小球，结构与生物膜类似。其作为中药药物的载药材料，能包埋不同极性的药物，可携带大量药物，有提高疗效、增加药物稳定性、降低药物毒性等优点。脂质体在体内可被巨噬细胞摄取，在骨髓、肝、脾等单核巨噬细胞较为丰富的部位浓集，从而发挥靶向作用。

楼一层等用多肽angiopep修饰复方脂质体，制备了复方舒郁健脑脑靶向脂质体。该脂质体可透过血脑屏障，与普通脂质体相比，其在大鼠脑部的药物浓度明显升高，具有良好的脑靶向性。

槲皮素是一种天然的黄酮类化合物，除具有抗氧化作用外，还表现出对肿瘤细胞显著的促凋亡活性，在细胞周期的不同阶段控制肿瘤细胞生长。但因存在口服生物利用度低、水溶性差等问题，槲皮素的应用受到了限制。

在被脂质体包裹后，槲皮素的靶向性、安全性、生物相容性、生物降解性和毒性均得到了改善，说明槲皮素脂质体载药系统作为一种肿瘤化疗药物有很好的应用前景。

在乳腺癌4T1细胞异种移植瘤模型实验中，紫杉醇Rh₂-脂质体对肿瘤生长显示出了高效抑制。Rh₂-Lipo为抗癌药物载药系统提供了一种全新的潜在的研究思路，为解决脂质体的局限性提供了可能。

 纳米粒

纳米粒是由天然高分子物质或合成高分子物质制成的固状胶态粒子，直径在10～500 nm，包封率高、稳定性好，可生物降解。

其经iv后，一般被单核-巨噬细胞摄取，主要分布于肝、脾、肺。与脂质体相比，纳米粒具有更强的靶向能力，越来越多的纳米制剂被应用于临床。

姜黄素是从姜黄中提取的一种多酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用。在实际应用中发现，姜黄素的溶解度较低、稳定性差、吸收率低，导致其生物利用度低，很大程度上限制了它的应用。

Almutairi等以真菌壳聚糖纳米粒为姜黄素的载体，制备了姜黄素纳米粒，观察其对人结肠癌HCT-116细胞和肺癌A-549细胞的作用效果。72 h后，大多数癌细胞进入凋亡期，96 h后，HCT-116和A-546细胞的死亡率分别为67.6%、73.8%，证实了真菌壳聚糖纳米粒子能作为姜黄素的载药材料并增强其对不同人类癌细胞的抗癌活性，并促使其自噬和凋亡。

02

主动靶向制剂

主动靶向制剂是对载药微粒的表面进行修饰，使之不被巨噬细胞摄取，防止其在肝、脾内浓集，从而改变载药微粒在体内的自然分布，将药物运送至特定的靶部位发挥药效。

 表面修饰制剂

按载药载体的不同，表面修饰制剂主要可分为修饰的脂质体、修饰的微球（囊）和修饰的纳米粒3大类，见图1。

温然制备了醒脑静mPEG₂₀₀₀-PLA共聚物修饰微乳，并采用鼻腔给药的方式，增强了药物的脑靶向性，同时，微乳经修饰后，鼻黏膜刺激性明显降低，具有较高的临床应用价值。

前体药物制剂

前体药物是将有药理活性的母体药物进行修饰后得到的一种化合物，其在体外无活性或活性较小，在体内经生物转化后释放出母体药物从而发挥疗效。前体药物在抗癌药领域的应用受到广泛关注，姜黄素的生物利用度低一直是其临床应用的主要障碍，围绕这一难点展开了很多研究。

Ozawa-Umeta等合成了一种水溶性的可注射型姜黄素β-D-葡萄糖醛酸，用于治疗结肠癌，静脉注射给药后，在体内可经β-葡萄糖醛酸酶转化为游离形式的姜黄素，姜黄素前体药物的血浆水平比常规口服高出1000倍以上，生物利用度得到明显改善。

免疫组织化学结果显示，给药组小鼠肿瘤组织中核因子κB活性明显降低，且在靶部位以外的器官中均未检到游离的姜黄素。结果表明姜黄素β-D-葡萄糖醛酸毒性较小，是一种治疗结肠癌很有前途的药物。

Nasrollahi等报道了麦芽糖淀粉酶（maltogenic α-amylase，Maase，EC 3.2.1.133）对环糊精具有很强的选择性，能将环糊精迅速水解，预计药物将在β-环糊精（β-cyclodextrin，β-CD）水解开环后释放。

该课题组随后制备了一种基于抗体-酶前药系统的新型靶向控释给药系统，这一系统由基于β-CD-姜黄素包合物的前药和基于Maase-曲妥珠单抗复合物的酶-抗体复合物2部分组成。免疫细胞化学分析表明，该前药复合物对β-CD显示出较高的降解活性，并与人表皮生长因子受体-2阳性肿瘤细胞有明显的结合活性，使姜黄素在靶细胞表面快速释放从而实现姜黄素的包埋和控释。

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物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥药效的靶向给药系统，如磁性、温度、pH值等。

磁性靶向制剂

研究热度颇高，对肝、胃等多种实体肿瘤均有治疗作用，国内外对紫杉醇等多种中药单体成分均有较多研究。

热敏靶向制剂

热敏脂质体，又称温度敏感型脂质体，是近年来肿瘤靶向治疗中的热点之一。多功能治疗系统是近年来医学研究的重要发展方向，热敏脂质体和磁性靶向制剂复合而成的给药系统也为靶向制剂的应用开辟了新的思路。

Deng等制备了紫杉醇近红外多功能脂质体，同时具有良好的近红外性能、磁性响应和温度敏感性，利用近红外荧光成像技术对癌细胞和药物的反应过程进行追踪，热处理和交变磁场处理可显著提高药物的抗癌性能（图2），在癌症的检测和治疗方面具有很大的潜力。

 pH敏感靶向制剂

pH敏感制剂的载药材料中一般会含有对pH敏感的成分，如弱酸性基团或酸敏感的化学键等，使其在生理pH（pH 7.4）环境下稳定，弱酸性环境下不稳定，膜通透性增加，引起药物的释放^[51]。而肿瘤组织的pH通常在5.0～5.6^[52]，可使药物在相应靶部位快速释放而发挥药效。磷酸钙具有pH敏感性，可提高药物在肿瘤部位的浓度，基于此，

Ru等制备了pH敏感的雷公藤甲素脂质体磷酸钙纳米粒，并实验证实了该纳米粒的稳定性、pH敏感性及其对卵巢癌SKOV-3细胞的杀伤作用。与游离的雷公藤甲素相比，其对女性生殖系统的毒性显著降低，可作为卵巢癌化疗的一种新方法。

Monteiro等制备了紫杉醇叶酸包衣长循环pH敏感脂质体，并通过结构脂的相变变化证实了该体系的pH敏感性。在pH值约为5.0时，该系统通过脂质体膜通透性增加或与内吞体膜融合来提高癌细胞部位的药物浓度，更有效地将紫杉醇导入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞分裂，增强体内抗肿瘤的效果。

刘小芳等用叶酸壳聚糖修饰姜黄素敏感脂质体，制得了叶酸壳聚糖姜黄素敏感脂质体，包封率高、稳定性好，药物能高效聚集于靶区，在pH 7.4、5.5的释放介质中48 h积累释放率分别表现出明显的叶酸受体靶向性。

余巧等选择丙烯酸树脂为包衣材料，制备了半夏泻心pH相关型结肠靶向片，在pH＞7.0时包衣层开始溶解，以达到结肠释药的目的，并且该药在人工胃液中无释放。其在pH 7.8～8的磷酸盐缓冲液中1 h的释放度达85%以上，表明该制剂能达到结肠定位释药的目的。

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中药靶向制剂在改善药物顺应性的研究

中药制剂与西药相比，由于副作用和刺激性小，生物利用度高而备受人们重视。而在药物的顺应性方面并不理想，近几年在提高中药靶向制剂的顺应性方面做了大量研究。通过微囊化、纳米技术改善药物口感，利用靶向性减少用药次数。提高药品安全性、有效性、稳定性和患者顺应性，降低药品不良反应的目的。

为减少中药的刺激性气味，可将药物溶解或分散在高分子材料中制成微球。也可以高分子为材料将固体或液体制成微囊，及中药挥发油包合物，这些些技术都在减少中药气味方面取得满意的结果112)。

在对用药困难尤其儿童患者的治疗中靶向制剂同样给予方便。为了改善药物在体内的吸收、分布，提高生物利用度等，使药物具有定向、定量、定时或恒速作用，将传统中药制成缓释、控释制剂，如脂质体、微乳、纳米粒等新剂型，以降低给药次数，释药速度稳定、血药浓度波动小、且其在体内能够长期维持血药浓度达到治疗效果，并减少对胃肠道的副作用等。

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总结与展望

随着中药药效成分的提取分离技术日渐成熟、中药有效成分的药理作用机制研究逐步深入，中药制剂新技术和新剂型的发展成为中药现代化核心内容。

从当前的研究来看，将中药制成靶向制剂等新剂型极大地改变了传统中药剂型和制剂工艺，让传统中药在现代技术的加持下焕发了新的活力。

但目前靶向制剂的研究还存在一些局限性：

（1）许多药物由于稳定性差受到临床应用的限制，特别是供iv的靶向制剂；

（2）目前中药靶向制剂的研究多在实验室研究阶段，临床应用较少；

（3）当前研究中的中药靶向制剂多为中药单体药物，对中药有效部位和中药复方的研究很少；

（4）部分靶向制剂载药量较小，提高载药量，减少给药次数，对降低药物毒副作用意义重大。

参考文献：蒋沅岐，董玉洁，陈金鹏，刘  毅，周福军，田成旺，陈常青．中药靶向制剂的研究进展  [J]. 中草药, 2021, 52(4): 1156-1164 .

薛峰,张俊峰 & 姜霁洺.(2012).中药靶向制剂应用研究. 科技创新与应用(25),13. doi:CNKI:SUN:CXYY.0.2012-25-011.

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