无过渡金属参与的芳基硼锂ipso三氟甲硫基化反应研究
芳基硼锂类化合物作为一类高活性的亲核试剂，近年来引起了化学家的广泛兴趣。目前报道的无过渡金属参与的芳基硼锂的反应模式主要有两种：1）芳基硼锂的间位带有给电子基团时，可以接受另一分子的亲电试剂活化，进而诱发立体专一性的1,2-迁移，随后发生消除/芳构化从而得到立体专一性的sp2-sp3偶联产物 （Nat. Chem. 2014, 6, 584; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9521; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16318）；2）芳基硼锂的对位带有给电子或者吸电子基时，则表现出一定的亲核反应活性，立体专一性地与一系列亲电试剂反应到sp3-C（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16794; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10100）。但是，芳基硼锂与亲电试剂专一性反应到ipso sp2-C的反应模式尚未报道。
图1. 芳基硼锂反应模式
( 来源：Org. Lett. )
氟烷硫基作为一类重要的含氟官能团，因其具有较强的脂溶性以及吸电子性，向分子中引入氟烷硫基可以显著改变分子的脂溶性及代谢稳定性。上海有机所沈其龙课题组一直致力于高活性亲电氟烷硫基试剂的创制。目前课题组已经发展了多个高活性的亲电三氟甲硫基试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3457; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 53, 9316; J. Org. Chem. 2013, 81, 7486）；报道了首例亲电、亲核、自由基类型的二氟甲硫基试剂（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15047; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 56, 7648; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55,15807）；以及首例亲电一氟甲硫基试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 129,11733）。
然而，亲电氟烷硫基试剂与芳基硼锂的反应尚未报道。因此，通过芳基硼锂与亲电氟烷硫基试剂反应实现无过渡金属参与的直接ipso sp2-C的氟烷硫基化反应具有一定的研究价值与挑战难度。
作者发现使用次磺酸酯结构的亲电三氟甲硫基试剂1a与芳基硼锂试剂2a在DMA/CH3CN（v/v = 1/1）中60 ℃反应24 h，即能以75%的氟谱收率专一性地得到ipso sp2-C 三氟甲硫基化产物。在最优反应条件下，作者对芳基硼锂的底物普适性进行考察。一系列富电子（3a-3e, 3i-3j, 3m-3u）以及缺电子的底物（3f-3h, 3k-3l）均能以中等到优秀的收率得到相应的三氟甲硫基化产物。含有邻位取代基（3r）、间位取代基（3i-3o）、对位取代基（3a-3h, 3k-3o, 3q-3u）的芳基硼锂均能成功得到相应的三氟甲硫基化产物。值得一提的是，对于间位带有给电子取代基如甲氧基、二甲胺基的芳基硼锂底物，反应没有得到sp2-sp3偶联产物，依然得到的是ipso sp2-C三氟甲硫基化的产物（3i-3j）。令人欣喜的是，该反应同样适用于杂环芳基硼锂底物，包括吲哚（3w）、苯并噻吩（3x），苯并呋喃（3y）、呋喃（3z）和吡唑 （3v），并以中等的收率得到杂环三氟甲硫基化产物。同时，该反应还兼具良好的官能团兼容性，对于常见卤素，如氟（3f, 3k）、氯（3g, 3l）、溴（3h），以及TBS保护的酚羟基（33）、二甲胺基（3j）、吗啡啉（3q）、缩醛（3n）、缩酮（3t）、烯烃（3r）、氰基（3s）、三甲基硅基（3u） 等，均能很好地兼容（图2）。
图2. 底物普适性研究
( 来源：Org. Lett. )
随后作者将该反应与铱催化C-H键硼化结合起来，实现了高选择性C-H键三氟甲硫基化修饰。使用该策略作者成功地实现了天然产物Guaiazulene的C-H键三氟甲硫基化修饰。同时作者利用该方法，也成功地实现了药物分子Meclozine的C-Cl键三氟甲硫基化修饰（图3）。
图3. C-H、C-Cl键三氟甲硫基化修饰
( 来源：Org. Lett. )
为了进一步展示该反应的实用性，随后作者成功实现了一系列天然产物，例如二氢胆甾醇衍生物（6）、生育酚（7）以及紫檀（8）的三氟甲硫基化修饰（图4）。
图4. 天然产物三氟甲硫基化修饰
( 来源：Org. Lett. )
为了进一步验证该方法的实用性，作者以该反应作为关键步骤实现了全程无过渡金属参与Tiflorex（一种已经市售用于治疗神经性厌食症的药物）的合成（图5）。
图5. Tiflorex合成
( 来源：Org. Lett. )
为了探究该反应的机理，作者首先进行了自由基抑制实验。当加入1.0当量的自由基抑制剂，如TEMPO、1,4-二硝基苯以及BHT时，在标准条件下收率有所降低，但是该反应并没有受到完全的抑制。同时，自由基关环实验中并没有观测到自由基关环产物的生成，表明该反应并不存在自由基历程。此外，竞争实验表明该反应具有优秀的化学选择性，1a专一性地进攻富电子的噻吩环，得到三氟甲硫基化的噻吩产物，这进一步排除了自由基机理（图6）。
图6. 机理探究
( 来源：Org. Lett. )
为了进一步探究该反应机理，随后作者对反应进行了动力学监测，数据表明该反应对于次磺酸酯结构的亲电三氟甲硫基试剂1a以及芳基硼锂均为一级动力学，这说明试剂1a与芳基硼锂均参与到该反应的决速步中。
随后，为了探究锂离子在该反应中的作用，作者进行了控制实验，即在标准反应条件下向反应体系中加入了不同当量的12-冠-4。作者发现，随着12-冠-4当量的增加，收率逐渐降低，表明锂离子在该反应中起到了至关重要的作用（图7）。
图7. 控制实验
( 来源：Org. Lett. )
为了进一步理解该反应的反应历程，作者与南开大学的薛小松老师合作，对该反应进行了DFT理论计算。计算结果表明锂离子与次磺酸酯结构的亲电三氟甲硫基试剂1a以及芳基硼锂的氧原子同时存在着Lewis酸以及 Lewis碱作用，对反应活性和化学选择性起着至关重要的作用。在锂离子的活化下，1a经过一个六元环过渡态对芳基硼锂进行亲电三氟甲硫基化；如果经历sp3-C三氟甲硫基化的过程，由于空间距离的原因，锂离子不能活化1a，从而导致活化能高出8.2 kcal/mol（图8）。
图8. DFT理论计算
( 来源：Org. Lett. )
总结，中科院上海有机所沈其龙课题组使用其课题组发展的次磺酸酯结构的亲电三氟甲硫基化试剂1a，首次实现了无过渡金属参与的芳基硼锂ipso三氟甲硫基化反应。该反应条件温和、底物适用性广、官能团兼容性较好。利用该方法，作者成功地实现了一系列天然产物、C-H、C-Cl键后期三氟甲硫基化修饰以及药物分子Tiflorex的合成。实验结果以及DFT理论计算表明锂离子在反应中起到了至关重要的作用。硼锂与其它亲电氟烷硫基试剂的反应正在进一步研究之中。
该研究成果近期发表在Organic Letters上 ( ASAP，DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02236)，上海有机所博士研究生沈峰为该论文的第一作者，DFT理论计算由南开大学薛小松老师及郑汉良同学完成，通讯作者为上海有机所的沈其龙研究员和吕龙研究员。
