【原】【人物与科研】华东理工大学韩建伟和王利民课题组：钯催化芳香酸与邻氟取代二芳基碘盐选择性苯甲酰化反应合成3,4-苯甲香豆素衍生物

导语

香豆素衍生物属于苯并吡喃酮类化合物，因其具有荧光量子产率高和生物相容性好等优良的性质而广泛应用于生物荧光传感器的构建。但传统香豆素类化合物的激发和发射波长较短，不利于其在生物医学及荧光成像领域的应用。近年来，科研工作者们陆续开发出了各种杂化的香豆素类化合物。其中，3,4-苯并香豆素相比其它的衍生物而言具有光化学性质稳定，激发和荧光发射波长较长，双光子吸收横截面大等优越的光物理性质，在生物成像分析中得到了广泛应用。近年来，二芳基碘盐作为芳基源得到关注，并在有机合成合成中得到广泛的应用。在前期工作基础上，华东理工大学韩建伟和王利民课题组以萘甲酸为底物，发展了在DMF溶剂下邻氟取代二芳基碘盐参与的苯甲酰化反应，利用高价碘试剂在过渡金属作用下生成碳碳键和碳氧键，可高效构建共轭芳烃环。该反应策略的特点：一锅法反应步骤少、效率高、原子经济性高、底物适用性强、可规模化制备。该方法高效方便地制备了3,4-苯甲香豆素衍生物类化合物。该类化合物具有强烈的荧光效应，是一类潜在的有机发光功能材料。该成果发表于美国化学会的学术刊物Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett. 0c01577）上。

韩建伟副教授简介

韩建伟，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系副教授。2005年2月-7月在上海药明康德公司任新药研发研究员。2009年在德国亚琛工业大学（RWTH Aachen）获得自然科学博士学位（Dr. rer. nat.），导师是Dieter Enders教授。2009-2011年在日本京都大学丸岗啓二（Keiji Maruoka）教授课题组从事博士后研究。2011年5月-2016年11月在中国科学院上海有机化学研究所沪港联合合成实验室黄乃正院士科研团队任副研究员。2016年11月起，在华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系担任副教授。迄今在国际学术期刊上发表研究论文五十余篇。获得过2007年度上海市优秀研究成果奖；2014年Thieme Chemistry Journals Award和2019年教育部自然科学二等奖（排名第二）。2020年受邀担任学术刊物Front. Chem.（IF=3.7）的新高价碘试剂促进的偶联反应专辑（New hypervalent iodine reagents for oxidative coupling）的客座编辑。主要研究兴趣：设计新催化剂在不对称催化中的应用、探索高价碘试剂的新反应性合成功能分子和香气持久缓释与有害有机挥发物（VOC）可控释放。

王利民教授简介

王利民，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系教授，“轻工技术与工程”工程硕士点的导师组组长，“中国好作业”导师，担任《化学与艺术》课程主讲。获得大连理工大学应用化学（精细化工）专业博士学位；以访问学者身份访问过美国康乃尔大学。兼任美国化学学会会员、中国化工学会精细化工专业委员会委员、全国稀土助染助鞣协作网专家组成员。担任《应用化学》、《精细化工》、《中国皮革》杂志编委。至今已在Angew. Chem. Int. Ed., J. Mater. Chem., Org. Lett., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.等国际核心刊物上发表100余篇论文；其中2005年发表于Tetrahedron（Tetrahedron 2005, 61, 1539-1543）的文章获得Tetrahedron Most Cited Paper 2005-2008 Award。申请中国发明专利37项，其中16项已授权。出版有关论（译）著（包括参编或参译）6部。曾多次获得上海市科学技术奖、上海市技术发明奖、教育部技术发明奖、教育部自然科学奖以及教育部技术进步奖等奖项。

前沿科研成果

钯催化芳香酸与邻氟取代二芳基碘盐选择性苯甲酰化反应合成3,4-苯甲香豆素衍生物

近年来，在有机合成领域，高价碘化合物以其温和、无毒、高选择性的特点备受关注。二芳基碘盐作为一种高价碘化合物，常被用作一种高效的芳基化试剂。然而，报道的很多反应局限于碳碘键的活化，碳碘键以及邻碘碳氢键或邻碘碳卤键的双活化反应相对较少。因而，通过该双活化的策略为一步构建稠环化合物提供了很大的可能性。2015年，利用香豆素作为原料，课题组在钯催化剂作用下发展了一锅法合成4,5-苯并香豆素类化合物的协同成键的方法，从而补充了苯并香豆素家族（图1，Org. Lett. 2015, 17, 5654-5657）。后续的工作实现了2-溴联苯的与二芳基碘盐的苯并芳基化反应，合成了一系列9,10-苯并菲类稠环芳烃（图2，J. Org. Chem., 2018, 83, 49-56），同时实现了2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶的与二芳基碘盐的苯并芳基化反应，合成了一系列菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物（图3，Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406）。

图1. 双活化策略一步合成4,5-苯并香豆素

（Org. Lett., 2015, 17, 5654−5657）

图2. 双活化策略一步合成9,10-苯并菲类稠环芳烃

（J. Org. Chem., 2018, 83, 49-56）

图3. 双活化策略一步合成菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物

（Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406）

近日，该课题组在以上工作基础上，又报道了钯催化芳香酸与邻氟取代二芳基碘盐选择性苯甲酰化反应合成3,4-苯甲香豆素衍生物。作者首先以萘甲酸1a和邻氟取代二苯基碘盐2a作为原料对反应条件进行了优化。实验结果表明，反应在最优条件下以78%的收率得到目标化合物3,4-苯甲香豆素衍生物 3a。为了考察该方法的底物适用范围，作者考察了一系列芳香酸（图4）和邻氟取代二芳基碘盐（图5），这些底物均以中等至良好的收率得到目标产物。 

图4.芳香酸的底物拓展

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01577）

图5. 邻氟取代二芳基碘盐的底物拓展

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01577）

随后，作者进行了机理研究。作者利用邻氯取代二芳基碘盐和邻溴取代二芳基碘盐进行反应分别得到0%和26%。之后作者根据控制实验，提出了可能的机理（图6）。首先反应是1-萘甲酸2号位C-H活化形成环钯中间体6。6的氧化使Pd(IV)配合物7与2a形成配合物，随后通过配体交换和还原消除得到中间体8。最后，钯辅助C-F键活化的8的分子内亲核取代（S_NAr型）生成Meisenheimer络合物9，最后中间体9在碱存在下生成产物3aa。而另一种途径可能是通过协同亲核芳香取代反应（cS_NAr）而不是传统S_NAr的经典两步反应机制。

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01577）

综上，作者发展了一种钯催化下邻氟取代二芳基碘盐参与的芳香酸的选择性苯并苯甲酰化反应，从而构建了3,4-苯甲香豆素衍生物，反应具有优良的产率以及底物适用性。

这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01577）。主要完成者为硕士研究生潘成，王利民教授；通讯作者为韩建伟副教授。上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市重大研发计划、香港裘槎基金会和中央高校基本科研业务费等项目的资助。