《Science》稳定的小分子激动剂释放免疫系统对癌症的“毒刺”

在临床前试验中，一种激活免疫蛋白刺的小分子显示出了对抗肿瘤的效果。

Scripps研究中心的科学家们发现了一种可以激活一种叫做“STING（刺）”的天然免疫增强蛋白的分子。这一发现标志着肿瘤学领域的一个关键进展，因为STING蛋白以其强大的抗肿瘤特性而闻名。

STING（干扰素基因刺激因子的缩写）负责组织免疫系统对抗病毒和癌症入侵者，由于其在促进抗肿瘤免疫方面的作用，已引起药物研发人员的热烈兴趣。

然而，STING在体内的天然激活剂是不稳定的与DNA相关的分子，在血液中不会持续很长时间。这阻碍了基于它们的治疗方法的发展，并促使人们寻找一种更稳定的刺激性小分子——一种可以在血液中循环并“系统地”对抗肿瘤的小分子，无论肿瘤可能存在于体内何处。

Scripps研究所的科学家们于北京时间8月21日在《Science》杂志上发表了他们的发现，他们筛选了一组结构多样的合适小分子，并鉴定出了一些能激活STING的小分子。在对其中一种分子进行修饰以优化其性质后，他们发现通过全身性地注入小鼠体内，可以大大降低黑色素瘤侵袭性的生长。

这一发现增加了一种循环药物的可能性，这种药物可以激活STING并抑制多种癌症。

“一个系统性的刺激活分子可能有相当大的用途，不仅作为癌症和传染病的治疗手段，而且作为研究刺依赖的抗肿瘤免疫和许多其他与STING相关的生物学过程的探针，”联合作者Scripps研究所化学系的副教授Luke Lairson博士说。

Lairson和他的同事们发现，他们优化的STING激活剂（命名为SR-717）似乎以与体内天然激活剂相同的方式激活了STING蛋白。他们用X射线晶体学在原子尺度上对相互作用进行了成像，结果表明SR-717和一种已知的天然激活剂结合在同一位点上，并诱导蛋白质发生同样的形状变化。

在一个侵袭性黑色素瘤的动物模型中，SR-717显著抑制肿瘤生长，阻止转移，诱导肿瘤分子向免疫系统的表达，并有力地提高肿瘤周围CD8 T细胞和NK细胞的水平，这两种细胞都是免疫系统最重的抗肿瘤武器。在这个有效剂量下，没有证据表明对动物有明显的副作用。

科学家们正在继续研究SR-717，希望将其开发成一种新的抗癌治疗方法，可以单独使用或与其他疗法联合使用。

参考文献

Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic