为什么作者会想到研究N-AS呢?那还得从环氧合酶2(COX2)说起。COX2是炎症反应中的主要因子,作用是催化底物的转化。COX2的底物主要包括我们熟悉的花生四烯酸(AA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),这些底物经过催化后可以产生一些促炎脂质介体比如前列腺素(PGs)、11-羟基二十碳四烯酸(HETE)、11-或15-羟基二十碳五烯酸(HEPE)和13-羟基二十二碳六烯酸(HDHA)。有趣的是,经过乙酰水杨酸(ASA)乙酰化的COX2会改变催化活性,将AA、EPA和DHA分别催化成15-HETE、18-HEPE和17-HDHA(图1)。 图1. SPMs形成过程示意图 通过上一段的详细讲解,我们已经知道了SPMs是如何产生的。可是,有没有哪种物质会影响SPMs的产量呢?找到了影响其产量的物质也许就可以找到SPMs在疾病中含量降低的原因并可以进行后续的调控机制研究了。嘿!还真有,它就是鞘氨醇激酶1(SphK1),看这个名字终于和题目中的N-AS有点关系了,是的,我们现在离作者们的研究重心越来越近了。 SphK1是一种ATP依赖的脂质激酶,主要是催化鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇(S1P)。该团队此前的研究发现SphK1可以作为一种乙酰辅酶A依赖的胞质乙酰转移酶对COX2起作用,同时还发现神经元中的SphK1水平在AD脑中是降低的。通过乙酰化COX2的第565位丝氨酸残基(S565),SphK1可以促进神经元中SPMs的分泌,尤其可以增加15R-LXA4的含量,从而起到改善AD病理的作用。但是,SphK1是如何具体介导的COX2乙酰化以及其所参与的特异的AD病理机制是什么,目前并未完全了解。 带着以上两个没有解决的问题,该团队开始了他们的研究。首先,他们发现乙酰辅酶A可以结合到SphK1上的ATP结合位点,乙酰辅酶A和鞘氨醇在SphK1的作用下会产生N-AS(N-乙酰鞘氨醇)。而正是这个由SphK1产生的N-AS,在结合COX2后可以催化S565的乙酰化,这与上面提到过的SphK1对COX2乙酰化的作用相符。结果表明,经过N-AS乙酰化的COX2可以增加15-HETE、18-HEPE和17-HDHA的产量,与ASA乙酰化的COX2的作用类似。这些促炎脂质介体随后会转化为SPMs,从而增加SPMs的含量,这其中包括15R-LXA4、RvE1和RvD1(图2)。 该研究揭示了N-AS的生物合成机制和功能,即可以引起COX2 S565的乙酰化和增加SPMs的产量。同时,针对N-AS对小胶质细胞功能的调控,未来,可能可以通过补充N-AS及其衍生物达到治疗神经炎症疾病比如AD的目的。 校审:Victoria、Simon (brainnews编辑部) |
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