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有时候奇点糕也会想，世界实在太危险了，时刻都有病原体妄图侵入我们的身体。好在身体也有多重免疫防御，就算病菌跨越千难万险钻进血液循环，最终也还是会被特殊免疫细胞构筑的“防火墙”拦截杀死。 令人意外的是，在肝脏搭建的一道坚固的防火墙，竟然要受到肠道微生物的影响！ 上周《细胞·宿主与微生物》杂志上[1]，加拿大的科学团队发表了一项新研究，发现来自肠道菌群的D-乳酸可以通过门静脉直达肝脏，改变肝脏kupffer细胞的形态和大小，增强对病原体的捕获和杀伤。 肠菌这也管那也管，真是太辛苦了~  kupffer细胞（红色） 清除血液循环中的病原体，是人体防止病原体扩散的重要机制，也是阻止败血症发生的重要一环。 在这项工作中，肝脏起到的作用非常重要。肝脏中血管密集，而且具有一种特殊的免疫防御机制——由kupffer细胞形成的免疫“防火墙”。 Kupffer细胞是人体内最大的一种巨噬细胞，和其他的组织驻留巨噬细胞不同，它位于肝窦的血管内，最初还被误认为是肝脏血管内皮的一部分。Kupffer细胞形状像星星，伸出的爪爪可以一把捞住路过的病原体，把它们吞吃殆尽。  肝脏中的kupffer细胞 | wiki 另一方面，肠菌已经被证实能够通过多种机制影响免疫，尤其是通过释放的代谢物，能够影响到距离很远的组织。对ICU患者的研究发现，肠菌失衡会增加患者住院感染、败血症、器官功能障碍以及死亡的风险。小鼠研究也显示，抗生素导致的肠菌失衡或无菌小鼠的免疫功能更差，更容易被病原体感染和死亡。 这不由得不让人揣测，kupffer细胞的作用中，是否也有肠菌的一席之地呢？ 研究者用荧光标记的金黄葡萄球菌感染了正常小鼠和无菌小鼠。感染24小时之后，活体成像显示无菌小鼠血液中的细菌数显著增加，是正常小鼠水平的25倍；同时，无菌小鼠肺部的菌数也是正常小鼠的30倍。 感染7天以后，八成无菌小鼠死亡，而正常小鼠只有20%死去。用大肠杆菌重复实验结果也是类似的。  正常小鼠的kupffer细胞能够捕捉更多的致病菌 正常小鼠体内不止有细菌，所以研究者专门设计了一种定制菌群的小鼠，这种小鼠体内只有12种肠菌，能够大致覆盖正常小鼠体内的5个主要的菌门。当然了，受到肠菌加持，它们的“抗菌”能力比无菌小鼠强得多了。 这说明，肠菌的确能够通过控制肝脏对病原体的清除，来加强对循环中病原体的防御。 研究者还尝试用抗生素清除了正常小鼠体内的肠菌，发现没了肠菌之后，肝脏捕获病原体明显减少，感染24小时之后循环中菌数增加了20倍，血行扩散则增加了100倍。可见肠菌是必须存在不可。 那么肠菌的有无到底对肝脏有什么影响呢？ 研究者量化了小鼠肝脏kupffer细胞捕捉病原体的能力，发现就单个细胞来说，正常小鼠和12菌小鼠kuppfer细胞抓捕的病原体更多。而且研究者分析了不同小鼠体内kupffer细胞的数量和亚群，发现其实这些都没什么大不同，关键还在kupffer细胞的“个人能力”上。  无菌小鼠kupffer细胞捕获病菌的能力明显较差 Kupffer细胞的功能受形态影响。前文提到过，kupffer细胞是星形细胞，它的细长形状和多个分枝能够增加表面积，增大与血液中病原体接触的可能。 研究者发现，在三种小鼠中，无菌小鼠的kupffer细胞的表面积和体积都要更小。 另一方面，kupffer细胞杀死病原体的能力也很重要。这方面，无菌小鼠的kupffer细胞也是不行的。无菌小鼠kupffer细胞产生活性氧（ROS）的能力显著降低，杀死病原体的能力就下降了。 那么肠菌是怎么影响到肝脏的呢？ 肠菌影响远端器官并不稀奇，不过其中肝脏又尤其特殊，因为肠道与肝脏之间有门静脉这条“高速通路”。因此研究者猜测，肠菌释放的可溶性物质会通过门静脉直达肝脏，影响kupffer细胞的功能。 经过一番筛选，研究者最终找到的物质是D-乳酸，D-乳酸近期也被证实能够调控粘膜巨噬细胞增强对沙门氏菌感染的保护。  D-乳酸水平在肠道和门静脉中差异较大 体循环中基本无差异 研究者给无菌小鼠喂食D-乳酸，在小鼠的门静脉中也检测到了高水平的D-乳酸。同时，小鼠的kupffer细胞形态发生了变化，体积和表面积都增加了，对病原体的清除也变强了。 研究者还找到了两株生产D-乳酸的菌株，Lactobacillus intestinalis ASF360和Lactobacillus reuteri I49。将它们移植给无菌小鼠，也能够改变kupffer细胞的形态，增强对病原体的清除。 最后，可能有读者要问了，不就是乳酸吗，这玩意咱们自己也会造啊，非得肠菌给吗？ 其实研究者也做了实验，但是门静脉中主要是来源于微生物的乳酸，来源于小鼠本身的乳酸水平是很低很低的，而且小鼠产生的L-乳酸是否能够对kupffer细胞产生有意义的影响也还说不好。 看来一时半会儿真只得靠肠菌帮忙了呀~ 编辑神叨叨 虽然2020年的ASCO已经结束了，但是它对未来几年癌症治疗领域的影响才刚刚开始。为了帮助大家快速抓住今年ASCO的重点，高效获取前沿进展的全景认知，我们又全力打造了《ASCO2020趋势解读》。 全面梳理了9大癌种，300个口头报告中的关键学术研究，帮你用90分钟全面纵览ASCO盛会的重磅进展。 |
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