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编译：依然，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 导读Kupffer细胞清除病原体是肝脏重要的先天免疫过程。麦克唐纳等人揭示D-乳酸启动Kupffer细胞以限制细菌感染。在无特定病原体(SPF)的小鼠中，细菌衍生的D-乳酸(棕星)被输送到肝脏。通过门静脉从肠道排出。D-乳酸激发Kupffer细胞，控制金黄色葡萄球菌(绿圈)感染。在无菌小鼠中，细菌来源的缺失。D-乳酸导致Kupffer细胞活性受损，导致细菌传播。 原名：Microbial Metabolite Fortifies the Immune Firewall 期刊：Cell Host & Microbe IF：15.923
发表时间：2020.11 通讯作者：Hiutung Chu 图1.肠-肝互相通话和Kupffer细胞功能。肠道共生菌产生的D-乳酸通过门静脉输送到肝脏。麦克唐纳等人揭示D-乳酸启动Kupffer细胞以限制细菌感染。在无特定病原体(SPF)的小鼠中，细菌衍生的D-乳酸(棕星)被输送到肝脏。通过门静脉从肠道排出。D-乳酸激发Kupffer细胞，控制金黄色葡萄球菌(绿圈)感染。在无菌小鼠中，细菌来源的缺失。D-乳酸导致Kupffer细胞活性受损，导致细菌传播。1 Kupffer细胞的作用及未解之谜 肝脏是人体的主要血库，代谢和清除从肝动脉和门静脉流入的有害元素。从解剖学上讲，肝脏是第一个看到静脉从肠道回流的器官，因此它起到了监测血管内感染的作用。事实上，近80%进入肝脏的血液携带着肠道细菌和来自胃肠道的微生物分子通过门静脉进入。因此，驻肝巨噬细胞(称为Kupffer细胞)有效清除血液传播的病原体和限制细菌传播至关重要。尽管Kupffer细胞捕获和杀死细菌病原体的能力已有较多文献记载，但调节Kupffer细胞功能的肠肝-互相通话仍然未知。在本文中，McDonald及其同事揭示了共生体衍生的D-乳酸在促进Kupffer细胞功能以加强肝脏免疫防火墙方面的关键作用。肠道微生物群是宿主免疫发育的重要调节因子，对病原性感染具有保护作用。因此，无菌(GF)动物比被菌群定植的动物更易受到微生物感染。肠道中的本土细菌和肝脏中的Kupffer细胞功能之间的互相通话是微生物群介导的宿主防御的核心。作为驻留在肝脏的巨噬细胞，Kupffer细胞负责清除微生物。Kupffer细胞的耗尽揭示了这些吞噬细胞在清除肝脏细菌方面的必要性。通过静脉注射耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA USA300)感染模型，发现GF小鼠在感染24 h后与无特定病原体(SPF)的小鼠相比，出现了明显的菌血症。共振扫描活体显微镜(RS-IVM)显示肝脏微循环中有细菌，表明GF小鼠体内的病原菌清除有缺陷。这种受损的肝脏免疫防火墙最终导致了大多数GF小鼠的全身性感染和死亡。 麦克唐纳和他的同事证明，来自SPF小鼠的Kupffer细胞能够通过RS-IVM捕获循环中的金黄色葡萄球菌，但这种活性在GF小鼠中有所减弱。即使在微生物多样性降低的小鼠中，小鼠仍然有12种细菌(称为寡鼠微生物群12或寡核苷酸12)定居，与GF小鼠相比，这些小鼠血管内防御能力得到了增强。用SPF小鼠进行的混合抗生素消除实验证实了这一点，与对照处理的SPF组相比，细菌多样性的减少导致病原体捕获的减少。为了揭示肝脏中共体膜介导的防御机制，对Kupffer细胞的数量和功能进行了评估。尽管GF、SPF和Olio-12小鼠的血管内Kupffer细胞数量没有差别，但GF小鼠中 Kupffer细胞杀灭细胞内细菌的能力受到损害。值得注意的是，这一缺陷仅限于活性氧物种(ROS)的产生，而不是吞噬体酸化。此外，组织学分析表明，嗜酸乳杆菌UFB-H2b20单一定植的GF小鼠可以使Kupffer细胞的数量增加两倍。也许这些研究之间的差异源于使用流式细胞术、组织学或质量细胞术对Kupffer细胞进行量化和定义的方法。事实上，麦克唐纳和他的同事使用质量细胞仪分析来检查肝脏中的Kupffer细胞，并没有观察到GF、SPF和Olio-12小鼠之间Kupffer细胞亚群的丰度和标志物表达水平的差异。然而，微生物群在增强介导Kupffer细胞杀灭细菌和清除系统感染方面的作用仍然是一致的。3 细菌代谢产物D-乳酸是Kufpper细胞活性的底物麦克唐纳和他的同事在这项研究中的主要进展是解开肠道共生细菌和Kupffer细胞之间的相互作用，以维持血管内防御。在SPF动物的肠道中检测到高浓度的微生物代谢物D-乳酸，并进一步集中在门静脉内的血液中，这有助于调节肝脏免疫防火墙所需的肠道-肝脏互相通话(图1)。在饮用水中加入乳酸钠足以恢复Kupffer细胞介导的捕获和清除肝脏中金黄色葡萄球菌的能力。为了推断细菌衍生的D-乳酸，作者利用了乳杆菌菌株之间的乳酸产生差异，即高水平的D-乳酸是由肠乳杆菌ASF360产生的，而低水平的D-乳酸是由reuri乳杆菌I49产生的。与雷氏乳杆菌(LactateLO)单克隆的GF小鼠相比，LactateHI(LactateHI)能增强Kupffer细胞功能和清除细菌传播。这些结果提示细菌代谢产物D-乳酸是Kufpper细胞活性的底物。在较高的局部浓度下，D-乳酸可以驱动更酸性的环境，并通过代谢变化，引导Kupffer细胞扩张，从而有可能影响其他组织驻留的免疫细胞。还需要进一步的工作来发现D-乳酸启动过程中涉及的受体和通路。已知的乳酸受体GI蛋白偶联受体81(GPR81)可能是一个信息丰富的候选受体，因为它在Kupffer细胞上表达，并被证明在肝脏中乳酸介导的免疫反应中扮演着重要角色。共生乳酸盐，包括植物乳杆菌，已被证明在肠上皮细胞中通过GPR81发出信号。这些已发表的报告表明，肠型乳杆菌(LactateHI)和网状乳杆菌(LactateLO)很可能与驻肝的phagocytes直接通信，未来的研究可能会对这种肠道-肝脏互相通话的过程提供更详细的理解。4 产乳酸菌及D-乳酸如何增强免疫防火墙的机制仍待未来揭示Olio-12联盟的其他成员可以生产D-乳酸，包括粪肠球菌，它是已知的发酵乳糖的细菌。另一方面，高乳酸菌L.enterinalis ASF360是改变的舍德勒菌群(ASF)，微生物组研究中经常使用的细菌联合体。对这两个已定义的简单细菌群落的比较可以进一步阐明乳酸产生者在维持肝脏血管内宿主防御方面的贡献。最后，回到利用嗜酸乳杆菌UFB-H2b20单克隆小鼠的历史研究，这些小鼠有更多的Kupffer细胞可能是因为这种乳杆菌菌株产生了D-乳酸。增强Kupffer细胞功能所需的D-乳酸的最低浓度尚不清楚，也不清楚乳酸的异构体是否在激活过程中提供了一定程度的特异性，因为脊椎动物几乎只产生L-乳酸。更广泛地说，D-乳酸的深远影响仍有待确定，但确定这种细菌代谢物是否具有远远超出肝脏的影响将是非常有意义的。几项研究已经确定了在其他组织驻留的巨噬细胞中存在微生物群的必要性。D-乳酸和其他微生物代谢物的贡献可能是一个有待进一步探索的领域。此外，D-乳酸在调节适应性免疫细胞功能方面是否有潜在作用？在肿瘤微环境中，高细胞周转率导致的乳酸增加可以促进调节性T细胞(Treg)反应，从而建立免疫耐受。这些已确定的发现与麦克唐纳及其同事建立的新概念框架相，将使人们更全面地了解肠道细菌在加强肝脏免疫防火墙对抗细菌病原体方面的深远影响。
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