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哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科（吕鑫鑫，李聪，任延律，张清媛，李志高，张悦，程绍强） 基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81101703）；黑龙江省自然科学基金项目（H2015051） HOX基因，又称Ⅰ型同源异型盒基因，广泛存在于真核生物中，是生物体内一类专门调控生物形体的基因。此外，HOX基因作为细胞增殖及分化的主控基因，其表达异常被证明与多种肿瘤（如白血病、前列腺癌、肾癌、胶质细胞瘤等）的发生、发展密切相关。HOXD3为HOX家族成员，研究表明HOXD3可通过调控下游转移相关分子及黏附分子，如整合素β3、尿激酶型纤溶酶原激活剂、基质金属蛋白酶等的表达，进而诱导肿瘤血管生成、调控肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞侵袭和转移能力。在前期研究中我们探讨了HOXD3在乳腺癌组织中的表达情况，发现HOXD3过表达与乳腺癌预后不良密切相关，是乳腺癌预后不良的独立危险因素。同时，HOXD3在三阴性乳腺癌（TNBC）中阳性表达率显著高于其在乳腺癌整体中的表达，提示HOXD3在TNBC发生、发展过程中可能发挥重要的作用。本研究采用免疫组化染色检测HOXD3在TNBC组织中的表达情况，并分析其表达与临床病理特征及预后的关系，为TNBC提供新的预后标志物及潜在治疗靶点。 目的：检测HOXD3在三阴性乳腺癌（TNBC）中表达，分析其表达与临床病理特征和预后的关系。 方法：免疫组化染色SP法检测89例TNBC标本中HOXD3蛋白表达，分析HOXD3表达与临床病理特征及预后的关系；采用Kaplan-Meire法绘制生存曲线并行Log-rank检验；采用Cox风险比例模型分析影响TNBC的独立预后因素。 结果：TNBC中HOXD3阳性表达率为69.7%（62/89），HOXD3表达与组织学分级及诺丁汉指数密切相关。HOXD3阳性表达者的中位生存期及无病生存期均显著低于HOXD3阴性者，差异有统计学意义（P＜0.05）。Cox单因素及多因素分析显示HOXD3是TNBC预后不良的独立危险因素。 结论：HOXD3可作为判断TNBC预后的重要指标。 TNBC指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子2（HER2）均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的15%。与乳腺癌其他亚型相比，TNBC具有发病年龄早、肿瘤侵袭性强、易于局部复发和远处转移的特点。此外，TNBC缺乏内分泌治疗及靶向治疗等特异性的治疗手段，目前无标准治疗方案，是乳腺癌中预后较差的类型。因此，如何准确评估TNBC患者复发转移风险，给予高危患者适当治疗及严密随访，对于控制疾病复发、提高患者生存尤为重要。 我们前期研究119例整体乳腺癌的患者中，HOXD3阳性者为61例，阳性表达率为51.2%，且HOXD3在乳腺癌中与ER/PR状态密切相关（P=0.012），但因病例数有限，未进一步深入研究其在TNBC组织中的表达。本研究发现HOXD3在TNBC组织中的阳性表达率为69.7%，显著高于前期研究的51.2%，提示其高表达可能与TNBC的恶性生物学行为密切相关。HOXD3的表达与组织学分级显著相关，即在组织学分级高的患者中HOXD3表达显著高于组织学分级低者，进一步提示其在TNBC发生过程中可能发挥重要作用。 NPI指数是根据淋巴结分期、肿瘤大小及病理学分级，对乳腺癌患者预后进行评估的指标。大量研究已证明NPI指数高的患者更易出现复发转移，预后不良。本研究发现HOXD3表达与TNBC患者的NPI评分显著相关，HOXD3在高NPI指数患者中阳性表达率显著高于低NPI指数者。在疾病进展人群中，HOXD3表达阳性率亦高于无疾病进展人群。生存分析显示，HOXD3阳性TNBC患者的中位DFS及OS均明显差于HOXD3阴性者，HOXD3是乳腺癌患者预后不良的独立危险因素。本研究首次证明HOXD3是判断TNBC预后的重要预测指标。 HOXD3调控肿瘤细胞恶性生物学行为的机制可能包括：（1）HOXD3与整合素β3：HOXD3是调控整合素β3表达的主要上游基因。HOXD3在细胞内的过表达上调整合素β3的表达，使肿瘤细胞受整合素配体趋化后的黏附能力及转移能力显著增强。（2）HOXD3与CD44：HOXD3过表达肺癌细胞株使其CD44表达升高。CD44是一种归巢细胞黏附分子，与乳腺癌细胞的生长、浸润、转移和预后密切相关。（3）HOXD3与Notch信号通路：HOXD3可促进JAGGED1表达增强，后者与Notch结合后激活一系列下游通路，进而促进肿瘤细胞生长、调控肿瘤血管生成、使肿瘤转移及耐药能力的增强。（4）HOXD3与上皮间质转化：HOXD3高表达通过上皮间质转化改变了细胞间、细胞与细胞外基质、细胞骨架之间的联系，导致细胞侵袭和转移能力增强。此外，HOXD3还可促进癌细胞产生大量细胞外基质降解酶，如尿激酶型纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶等，对肿瘤细胞侵袭、转移起促进作用。 本研究还进一步探讨了HOXD3表达对腋下淋巴结阴性TNBC患者生存的影响。与腋下淋巴结阳性TNBC相比，腋下淋巴结阴性TNBC具有相对低的复发转移风险，但在整体水平上仍属于高复发风险乳腺癌。所以对腋下淋巴结阴性TNBC复发转移风险进行准确评估，进而指导临床合理化用药尤为重要。本研究结果显示，对于腋下淋巴结阴性TNBC患者，HOXD3高表达提示预后不良，其中位DFS及OS显著差于HOXD3阴性者，这为判定腋下淋巴结阴性乳腺癌预后提供了一个有价值的预测指标。 综上所述，HOXD3蛋白表达可以作为TNBC预后不良的评估指标，为今后个体化治疗提供新的思路和潜在的治疗靶点。 致谢：本研究工作在黑龙江省普通高校肿瘤分子生物学基础重点实验室完成，特此表示感谢！ |
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