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张芹
山东省济宁市第一人民医院 早期乳腺癌保乳术联合术后放化疗可取得与乳腺癌根治术相同的疗效。乳腺癌为低α/β值的肿瘤，依据放射生物学模型线性二次公式，大分割放疗对α/β值较低的肿瘤相对生物学剂量提高快，杀伤力更强。早期乳腺癌保乳术后大分割放疗与常规放疗疗效相似，不良反应较常规放疗没有增加。放疗的技术和实施方面，适形调强放疗（IMRT）较三维适形放疗（3DCRT）有更好的剂量分布和适形度，同时使周围正常组织得到最好的保护，是保乳术后大分割放疗的最佳选择。加速部分乳腺照射对乳腺瘤床及周围一定区域的乳腺组织进行放疗，给予高于常规分割的单次剂量，从而缩短疗程，成为当前研究的热点。 原文参见：实用肿瘤杂志. 2017;32(4):296-299.
微创、术后恢复速度快以及优良的乳房美容效果为保乳治疗的优势。陈震宏等【1】观察107例患者发现，保乳术后配合放疗和化疗等，能加快患者康复，为患者树立健康的心理状况，提高其生活质量。 近年来，随着放疗技术的不断进步，大分割放疗技术在临床上越来越多的应用。大分割放疗是指在保证与常规放疗相对生物总剂量相当或增加的前提下，增加单次照射剂量＞2Gy，减少照射总剂量，缩短治疗疗程的治疗模式。从临床放射生物学角度看，实体瘤的治疗采用何种分割治疗模式，取决于2个方面因素：（1）确定肿瘤的增殖状态，α/β值是重要参数之一；（2）正常组织的耐受性，这是比肿瘤控制更为复杂和重要的因素。目前大分割治疗在头颈部肿瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等肿瘤中显示出满意的疗效，但放疗方案尚无统一标准，多依赖于临床疗效观察和经验的积累【2-4】。 近年来乳腺癌保乳手术率不断提高，保乳术联合术后放化疗可取得与根治术相同的疗效。常规的保乳术后放疗方案疗程长、费用高，患者接受程度差。近年来国内外一些单位开展保乳术后低分次大分割放疗的一些研究，下面就近年来早期乳腺癌保乳术后大分割放疗的研究进展作一简要综述。 1 乳腺癌大分割放疗的生物学基础及可行性 一般认为，肿瘤组织的α/β值为8～10Gy，一些临床研究报道更低【5-6】。Yarnold等【5】应用不同分割方案治疗乳腺癌保乳术后患者，根据放疗后各组乳腺癌组织和正常乳腺组织的变化，推算出乳腺癌单次剂量敏感性的α/β值约为3.6Gy，接近于正常乳腺组织的α/β值3.1Gy。依据放射生物学模型线性二次公式，大分割放疗对α/β值较低的肿瘤相对生物学剂量提高快，杀伤力更强，大分割放疗对乳腺癌更有益。理论上讲α/β值越低的组织对较大单次分割剂量的放射敏感性越高，单次剂量越大，正常组织损伤会越大，大分割放疗可能会造成患者放疗反应的增加。Qi等【6】总结一系列针对乳腺癌放疗的大型随机临床试验得出，乳腺癌的α/β值为2.9Gy，认为大分割放疗（2.3Gy×20F、3.3Gy×10F、4.9Gy×5F）与传统放疗效果相同。多个机构的临床数据支持乳腺癌有较低的α/β值，鼓励乳腺癌术后大分割放疗【7】。 2 保乳术后大分割放疗的疗效及不良反应 鉴于乳腺癌低α/β值，近年来国内外开展多项保乳术后缩短治疗疗程的大分割放疗研究。英国一项Ⅲ期临床随机研究入组1410例保乳术后病例，剂量分割分别为50.0Gy / 25F、39.0Gy / 13F、42.9Gy / 13F，中位随访10年，三组10年局部肿瘤复发率分别为12.1%、4.8%和9.6%，临床疗效和治疗不良反应比较差异均无统计学意义（P=0.027）【8】。 Whelan等【9】将1234例保乳术后切缘及腋窝淋巴结阴性的患者，分为大分割组（42.5Gy / 16F）和常规放疗组（50Gy / 25F），随访12年，两组10年复发率和美容效果相似且均出现Ⅳ级皮肤不良反应。提示大分割放疗治疗方便、费用低，并可取得和常规放疗方案相同的疗效，可使更多患者接受保乳术和术后辅助放疗。Osako等【10】总结377例常规放疗（50Gy / 25F）和66例大分割放疗（40Gy / 16F）患者，两组均行全乳＋局部补量照射，结果显示，常规放疗组和大分割放疗组＞Ⅱ级放射性皮炎发生率分别为22%和9%（P=0.016），常规放疗组的皮肤损伤较重，而且常规放疗组4例患者出现Ⅱ级放射性肺炎，提示大分割放疗组放疗毒性（尤其是放射性肺炎）比常规放疗轻。Ishihara等【11】回顾分析2003年1月至2006年12月接受大分割放疗的327例患者，全乳照射总剂量42.6Gy / 16F，平均随访60个月，患者总生存率、特定病因生存率、无复发生存率和局部控制率分别为96.0%、97.5%、95.3%和99.7%，未观察到严重的晚期并发症，提示大分割放疗是安全有效的。Herbert等【12】分析1990年至2000年的1335例乳腺癌患者，其中1083例接受大分割放疗，252例接受常规放疗。随访10年，常规放疗组与大分割放疗组10年复发率分别为6.9%与6.2%，两组比较差异无统计学意义（P=0.990），表明大分割放疗是有效的辅助放疗方案。保乳术后放疗主要的不良反应为急慢性皮肤反应，表现为皮肤红斑、乳房水肿和乳房纤维化。单次分割剂量、射线能量及放疗技术不同，反应严重程度不同，另外患者自身因素如乳房体积、年龄、是否吸烟、是否接受化疗、是否过敏体质都会影响皮肤反应的严重程度。 Letizia等【13】将155例早期乳腺癌保乳术后患者分为大分割放疗组和常规放疗组（45Gy / 20F），两组都进行瘤床加量，两组中位治疗时间分别为29d和37d。大分割放疗组观察到的早期反应发生率为85%，晚期反应发生率为10%；常规放疗组分别是96%和15%。可以看出大分割放疗组治疗缩短，急慢性皮肤反应发生率没有增加。Saksornchai等【14】分析73例保乳术后患者，认为大分割放疗比常规放疗在对正常组织的影响及乳房美容方面有较好的安全性。Grazia等【15】回顾分析2007年1月至2010年12月接受治疗的339例患者，分别接受常规分割放疗和大分割放疗（44Gy / 16F），发现急性毒性反应的发生率，常规放疗组（81.6%）高于大分割放疗组（62.6%），而且常规放疗组和大分割放疗组的3、4级皮肤毒性分别为42.0%、13.0%和30.0%、7.5%，提示大分割放疗组较常规放疗组有更低的急性毒性反应。国外的诸多研究【12,16-20】得出基本相同的结果，早期乳腺癌保乳术后大分割放疗与常规放疗疗效相似，不良反应发生率较常规放疗没有增加。 国内单纯针对保乳术后大分割放疗的研究相对较少。邓垒等【21】进行早期乳腺癌保乳术后大分割三维放疗Ⅱ期临床研究，45例早期乳腺癌患者保乳术后行三维适形或简化调强，全乳43.5Gy，瘤床补量8.7Gy，2.7Gy / F，总疗程24d。2年局部控制率及生存率均为100.0%，仅1例出现Ⅲ级血液学不良反应，考虑与化疗相关，无其他Ⅲ级不良反应出现。这表明乳腺癌保乳术后全乳大分割放疗的疗效和美容效果较好，不良反应可接受，且能降低治疗时间和费用。冶秀鹏等【22】纳入5个研究（8010例）作荟萃分析显示，与常规放疗比较，大分割后3年总生存率差异有统计学意义（RR=1.03，95%置信区间：1.01～1.06，P=0.01），而5年及10年总生存率差异无统计学意义（RR=1.02，95%置信区间：0.99～1.06，P=0.23；RR=1.02，95%置信区间：0.95～1.09，P=0.55）；5年绝对美容满意率、无复发生存率、无瘤生存率、局部复发率、腋窝及锁骨上窝复发率、对侧乳腺癌发生率、第二肿瘤发生率、远处转移率以及肋骨骨折、肺纤维化、缺血性心脏病、Ⅰ级和＞Ⅱ级放射性皮炎的发生率均差异无统计学意义（均P＞0.05）；5年乳房萎缩及5、10年乳房硬化、手臂水肿和肩膀僵硬的发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），10年乳房萎缩及5、10年乳房水肿和毛细血管扩张的发生率差异均有统计学意义（均P＜0.05）。由于纳入的研究数量较少且选择入组条件严格，今后尚需要开展大样本的随机对照试验以作进一步的论证。甘雨虹等【23】搜集关于大分割放疗与传统常规放疗治疗早期乳腺癌保乳术患者的随机对照试验（RCT），检索时间从建库至2015年5月，共纳入6项RCT，包含8240例患者。荟萃分析结果显示，大分割放疗组与常规放疗组在5年和10年肿瘤局部复发率、全因死亡率、乳房影像学外观改变率、肋骨骨折发生率、缺血性心脏病发生率以及放疗后5年和10年肺部纤维化发生率方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。早期乳腺癌保乳术后全乳腺大分割放疗具有和传统常规放疗相同的治疗效果和美容效果，但大分割放疗可缩短治疗周期，减轻患者身体和经济负担，可作为早期乳腺癌保乳术后辅助放疗的有效选择。 3 保乳术后大分割放疗的技术及实施 有研究表明，对内乳淋巴结行放疗不能提高Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的生存率及无瘤生存率【24】。 蒋才建等【25】对保乳术后患者腋窝淋巴结清扫后腋窝照射的必要性进行探讨，认为已行腋窝淋巴结清扫的患者无需行腋窝照射。保乳术后放疗的靶区为全乳腺。放疗的重要环节是技术和实施。大分割放疗的不良反应主要是增加晚反应组织的损伤，3D-CRT和IMRT可使正常组织的受照剂量减少，是保乳术后放疗的主要放疗技术。IMRT较3D-CRT有更好的剂量分布和适形度，同时使周围正常组织得到最好的保护，是保乳术后放疗的最佳选择。对于保乳术后乳腺放疗技术的剂量分布，Jin等【26】比较20例左乳腺癌患者，术后行常规切线野、野中野、多野IMRT、容积弧形调强放疗（VMAT）等技术，发现IMRT最适合中国乳腺癌患者。加速部分乳腺照射（APBI）是另外一种能缩短时间的诊疗模式。APBI是指对乳腺瘤床及周围一定区域（一般瘤床外扩1～2cm）的乳腺组织进行放疗，给予高于常规分割的单次剂量，从而缩短疗程。NSABPB-06研究报道保乳术后全乳放疗复发有75%位于瘤床及瘤床附近；APBI可以使靶区远离皮肤，以便更好地保护正常组织【27】。是否可避免全乳照射而实施APBI成为当前研究的热点。APBI的方式主要有腔内放疗、三维适形外照射、组织间插植和术中放疗等多项技术。目前各个研究中心都发布关于是否接受APBI及实施何种技术的建议，但尚未达成共识，如何根据患者情况来选择实施方案尚缺乏有力的证据及指南，期待更多的临床研究来支持临床应用。 4 乳腺癌大分割放疗的临床意义 美国放射肿瘤学会（ASTRO）公布全乳放疗指南，确立早期乳腺癌保乳术后大分割放疗的价值【28】。乳腺癌保乳术后大分割放疗是一种安全有效的放疗分割模式，可以缩短放疗时间，解决乳腺癌术后辅助放化疗顺序和时间的矛盾，为患者提供方便，同时没有因为提高单次照射剂量而增加不良反应。大分割放疗可以节约有限的医疗资源，相信大分割放疗会成为早期乳腺癌保乳术后主要的辅助治疗方法。 参考文献 陈震宏, 许盈, 舒敬德, 等. 107例保乳手术患者疗效及美容效果分析. 实用肿瘤杂志. 2015;30(2):157-159. 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