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贺洪洲，宋俊，吴斌 西南医科大学附属医院 有关乳腺癌肝转移的相关研究甚多，乳腺癌肝转移的诊断方法包括了CT、B超、磁共振、检验相关血清学指标、病理活检等，治疗方面包括了全身治疗及局部治疗。但转移机制尚未完全阐明，临床表现较为突出。虽然乳腺癌肝转移发病率相对较低，但严重影响了乳腺癌患者生活质量及预后，故需对其进一步深入研究、探讨其发生机制，为乳腺癌肝转移的诊断及治疗提供依据，达到更好的远期预后。本文通过检索PubMed及CNKI期刊全文数据库乳腺癌肝转移相关研究文献并作综述，探讨了乳腺癌肝转移的临床表现、发生机制、诊断及治疗。 通信作者：吴斌（wwbb129@sina.com） 原文参见：中国普外基础与临床杂志. 2017;24(7):905-911. 全世界大约有120万左右女性被诊断为乳腺癌，其中大约有50万患者最终死于乳腺癌，而这50万患者中又以发生肝转移多见。初诊患者约有25%出现远处转移，术后仍约有50%出现远处转移，复发转移大多出现在患病后2～5年。有学者【1】报道，转移性乳腺癌患者的中位生存期大约为2年，少数患者可经历长期生存。基于目前的临床研究显示，转移性乳腺癌治疗效果很不理想，5年生存率仅为20%，其中又以乳腺癌肝转移治疗效果最差，一旦出现肝转移，患者可能在短时间内死亡。因此，针对乳腺癌肝转移的研究、探索其临床表现、发生机制、诊断及治疗已成为目前乳腺专科疾病中的核心问题。现针对乳腺癌肝转移的研究进展综述如下。 1 乳腺癌肝转移表现 乳腺癌肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见，其也可能是最早出现的临床症状。乳腺癌晚期肝转移患者可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管而引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现。在早期尤其是患者接受化疗期间，出现肝区疼痛、厌油纳差、腹胀等症状时，可能会因为考虑是化疗所致上诉症状而延误病情的诊断。所以在化疗期间应该常规给患者行腹部B超及肝功能检查，必要时可予以腹部CT检查，减少因化疗出现的副反应干扰判断而延误病情。若能在早期诊断并以恰当的治疗方案，则可改善患者预后及生存质量。乳腺癌患者出现肝区剧烈疼痛、黄疸和体重明显减轻时可行腹部B超检查，可发现明显的转移灶，肝功能检查严重受损。这时患者除了有肝转移灶外，往往还伴有骨、肺、脑等转移，表现出骨关节疼痛、病理性骨折、胸痛、呼吸困难、头痛等相关转移症状，此期患者的治疗效果极差，一般仅予以癌性镇痛等对症处理，短时间内就可能面临死亡。 2 乳腺癌肝转移发生机制 2.1 “种子和土壤”学说 该学说是在1889年由佩吉特史蒂芬提出，认为器官转移的形式是当种子（肿瘤细胞）通过各种渠道（血液途径或淋巴液途径）向四周广泛播撒，遇到合适的土壤（器官）即可生根发芽，形成转移灶。乳腺癌细胞经过血液途径或淋巴液途径在肝脏中形成转移灶并不断生长是一个复杂的过程。针对这一复杂过程，学者们有不同的见解，然而最具说服力且最为广泛接受的还是“种子和土壤”学说。“种子和土壤”学说保持着其真理性，所有的转移性肿瘤都遵循这一法则【2】。肝的微环境为乳腺癌细胞提供了合适的“土壤”，近年有研究【3】也证实了这一点，癌细胞在“土壤”里通过复杂的分子机制得以生长。循环肿瘤细胞（CTC）是指生存于血液循环中的具有高转移潜能和高增殖能力的肿瘤细胞，在诸多癌症中如乳腺癌、直肠癌、胃癌等已经证实CTC的存在，CTC可通过血液形成微转移病灶，在一定条件下可发展为转移癌从而促进病情的发展【4】。但有学者【5-6】提出，CTC在癌症早期和原发肿瘤切除后对远处转移的作用是未知的。CTC和“种子”“土壤”学说相辅相成。 2.2 上皮细胞向间质细胞转变（EMT）学说 EMT源自发育生物学，其含义为器官的上皮细胞经过复杂的程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。EMT通常发生在胚胎发育和细胞分化的一个多方面过程中，在体外癌症模型乃至肿瘤转移领域得到了相关研究【7】的证实，即肿瘤细胞在发生EMT后更易发生侵袭和转移。有研究【8】已证实，EMT在乳腺癌肝转移过程中起到了不可或缺的作用。“上皮间质转化”学说赞同一项观点，即EMT多发生在乳腺癌转移的起始阶段，而最终发生肝转移的概率由发生EMT的乳腺癌细胞的多少来决定。目前为止，对EMT的研究热点主要集中在其发生的调控机制上，而微小RNA在其中发挥着重要作用，找到起关键作用的微小RNA，将有助于筛选出预测乳腺癌早期转移的生物标志物。 2.3 肿瘤微环境 肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子、炎症因子等组成，具有低氧、低pH、间质高压、血管高渗透性等特点。微环境理论提出，乳腺癌患者肝脏局部微环境的改变如间质重建、血管生成、炎性环境、活性氧分子及致癌因子的增加，其目的是为了更好地让乳腺癌细胞定植于肝脏作早期准备，最终行成转移灶。 2.3.1 炎症因子 研究【9】表明，炎症反应可能参与了乳腺癌肝转移。TNF-α炎性因子，可触发E-选择素在内皮细胞的表达，主要包括肝窦内皮细胞【10】。据文献【11】报道，乳腺癌细胞有能力发起肝脏炎症级联反应，从而增加细胞间黏附性，从而增加乳腺癌细胞对肝窦内皮细胞的附着性。虽然转移肿瘤细胞附着于血管内皮细胞的过程是多因素的，但其产生的TNF-α诱导的内皮细胞E-选择素似乎是乳腺癌肝转移过程中的关键因素。Yao等【12】在体外实验研究中通过下调IL-8表达后发现乳腺癌细胞的迁移侵袭能力下降；然而体内实验结果显示，向小鼠体内注射IL-8表达正常的MDA-MB-231细胞后，发现小鼠体内肿瘤细胞的肝转移，而IL-8表达下降的MDA-MB-231细胞注射小鼠后未发现肿瘤细胞的肝转移。乳腺癌细胞产生的炎性因子可能促使肿瘤细胞侵袭肝脏，形成远处转移。 2.3.2 趋化因子及受体 周玉丽等【13】研究报道，趋化因子及其受体在乳腺癌的发展过程中，不但与肿瘤微环境的建立及肿瘤转移密切相关，还可以介导肿瘤细胞的恶化，以及促进肿瘤细胞的生长及增殖。乳腺癌细胞有参与肝转移的几个趋化因子受体的表达，其中C-X-C趋化因子受体类型4（CXCR4）最为常见。CXCR4的配体-基质细胞衍生因子1-α（SDF-1，CXCL12）在肝脏中表达较高，表明CXCL12/CXCR4相互作用可能有助于乳腺癌肝转移。另有报道【14】表明，CXCR4是通过整合素的黏附受体信号对调节乳腺癌肝转移过程起重要调控作用。趋化因子受体表达于肿瘤细胞的表面，存在特定配体的靶器官的微环境和细胞外基质（ECM），可能是乳腺癌早期转移过程中乳腺癌细胞成功外渗所必须的。此外，CXCR4表达会增加患者腋窝淋巴结及肝转移的风险。在荷瘤小鼠体内，注射CC趋化因子配体2（CCL2）中和抗体，通过抑制细胞的增殖和肿瘤相关巨噬细胞的聚集来降低原发性乳腺癌的生长及肝转移，提示CCL2可能增加原发性乳腺癌细胞肝转移对肿瘤相关巨噬细胞的依赖性【15】。Stormes等【16】提出，通过抑制肿瘤基因CCL5的表达能抑制乳腺癌细胞的肝转移能力。类似的研究【17】也表明，CCL5由肿瘤微环境中的细胞产生并释放，其作用是促进乳腺癌细胞转移至肝脏。此外，Mi等【18】提出，在体外诱导间充质干细胞产生CCL5，可促进乳腺癌细胞移植到肝脏并增加移植癌细胞的生存率。因此，一些趋化因子受体能增强乳腺癌细胞转移到肝脏形成转移灶。肿瘤细胞可以逃避T淋巴细胞的杀伤作用，形成远处转移灶，主要通过产生免疫抑制因子和招募免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞和调节性T淋巴细胞，改变局部免疫状态，形成免疫耐受【19-20】。总的来说，趋化因子及其受体是参与乳腺癌肝转移过程中的调节器。 2.3.3 黏附因子 肝脏转移部位E-钙黏着蛋白的表达是由启动子甲基化损失所致，乳腺癌细胞重新表达E-钙黏着蛋白并恢复到上皮表型。在原发癌中，癌细胞的EMT将增加其入侵和播散能力。一旦癌细胞到达转移部位，间充质上皮转变（MET）的发生将引起癌细胞在转移部位的定植和生长。细胞黏附分子E-钙黏着蛋白的表达，在肝脏中可促进癌细胞对肝细胞的黏附。表达E-钙黏着蛋白的乳腺癌细胞能够形成肝转移灶，而E-钙黏着蛋白表达阴性的乳腺癌细胞仅形成肿瘤原发灶。有趣的是，Chao等【21】提出，肝脏微环境可诱导乳腺癌细胞重新表达E-钙黏着蛋白，并导致MET的发生。这种表型改变可改变细胞行为，因此可能是癌细胞在转移部位定植并播散的关键步骤。总的来说，这些结果表明，E-钙黏着蛋白的重新表达，在肝脏中伴随着局部MET，增加转移后外渗癌细胞的生存并可能有助于阐明为什么化疗通常无法治疗乳腺癌肝转移。 3 乳腺癌肝转移的临床诊断 3.1 腹部B型超及超声造影 当考虑患者有乳腺癌肝转移时，应先做超声检查。超声检查是肝脏疾病包括乳腺癌肝转移最简便易行且安全有效的检测手段之一。乳腺癌肝转移超声表现多为低回声结节或肿块，呈多发性，不同大小的转移灶声像各有特点，转移灶内部回声多分布不均匀，转移灶内及周边血流信号不丰富。行超声造影时，其动脉像增强模式可分为整体均匀性高增强，周边环状高增强、中心低或没有增强以及不均匀性斑片状增强，不同大小的转移灶其动脉像增强模式各有特点，但动脉像快速强化是其共有特点。超声检查虽然价格便宜、简便易行且无创，但其敏感性不如其他方法，对直径在1cm以下的小病灶不容易发现。结合造影后，可显著提高超声对乳腺癌肝转移诊断的准确度，且能发现较小的肝转移灶。动脉像环状高增强及门静像和延迟像呈“黑洞征”是乳腺癌肝转移的超声造影特征，可与肝血管瘤、局灶性结节增生、肝腺瘤、卵巢癌及甲状腺癌肝转移等进行鉴别诊断。 3.2 螺旋CT、PET-CT及MRI的应用 螺旋CT在乳腺癌术后肝转移定性诊断的特异性及阳性预测值较高，有助于临床判断。在CT平扫下转移灶一般呈圆形或类圆形低密度影，散在分布，单个转移灶少见，少数病灶内可见钙化，较大的转移灶内可见低密度的坏死区，推入造影剂后，肝转移病灶实性部分强化主要呈慢升慢降型，即动脉期和门静脉期病灶实性部分强化，而到了延迟期病灶强化减低。PET-CT是通过对18F-FDG摄取而显像，而18F-FDG的摄取依赖于病灶是否有高代谢情况，任何高代谢的病灶都会浓聚18F-FDG。PET-CT对乳腺癌术后复发及转移灶的诊断有较高的灵敏度、准确性和阴性预测价值，对淋巴结转移的发现明显优于CT，对肝转移的诊断明显优于螺旋CT。PET-CT采用双显像时可以对炎症反应、良性肿块或瘢痕增生所浓聚的18F-FDG进行鉴别，提高诊断的准确性。MRI具有良好的软组织对比性，在软组织诊断上优于其他任何检查，对肿瘤成像来说是一个很好的选择，并且MRI不具有辐射性。随着科技的发展，影像学技术也在突飞猛进，MRI新序列技术的研发及各种新型造影剂的应用，弥散加权成像技术和MRI动态增强扫描对乳腺癌肝脏转移灶的检出率及准确率得到了进一步的提高。动态增强是通过注射对比剂后显示解剖轮廓的病理改变所致的血流灌注变化以显示肿瘤的血流动力学特征，不仅有利于小病灶的检出，更能较完美地捕捉到病灶在动脉期门静脉期及静脉期各时相的强化特点和强化演变特点。弥散加权成像（DWI）不同于常规磁共振，它利用组织间弥散系数不同产生组织对比进行成像，是目前唯一能够观察到活体内部水分子扩散运动的无创性方法，其主要根据表观弥散系数（ADC）的差异来判断，具有很高的诊断准确率。可结合3D-MIP进行重建，得到一个三维立体的肝脏图像，这样更有利于多方位、多角度去认识病灶。 3.3 血管造影影像分析的应用 血管造影是在患者局部麻醉的情况下经过股动脉将造影剂30%的碘普罗胺通过微导管注入腹腔动脉或肝总动脉，然后根据血管数字减影（DSA）来评判肿瘤的大小、位置、部位、数目、分布、染色程度、血供情况等。根据造影表现可分为3种：（1）富血管型，造影表现和肝细胞癌相似，动脉期可见肿瘤供血动脉增粗、扭曲，新生血管相对丰富，沿病灶周围分布，粗细不均、迂曲紊乱呈网状，血管僵硬并可见受压移位等，动脉晚期和实质期可呈结节状，或球块状不规则肿瘤染色，均匀浓密，明显高于肝实质。（2）等血管型，肝动脉可增粗，肿瘤血管多较纤细、密集，排列紊乱呈网状，肿瘤染色浅淡或只是瘤体周边染色，中央呈充盈缺损之环状或蜂窝状。（3）乏血管型，肿瘤供血动脉分支血管稀少、纤细、僵直，呈枯树枝状，肿瘤较大时可见肝动脉分支血管被牵拉变直或弧形移位，少数见动脉被肿瘤包绕侵蚀而局部呈锯齿状狭窄或闭塞，无或有少量的纤细新生血管。乳腺癌肝转移均可表现为上述3种类型，它具有高分辨率、全程动态显示转移瘤的血供、增加转移瘤与周围组织对比度等特点，并且为患者进行选择性血管介入治疗提供重要的依据。 3.4 血清标志物的检测 乳腺癌抗原（CA15-3）是诊断乳腺癌和术后肝转移及观察疗效的最佳指标，是目前应用最普遍的乳腺癌较为特异的一项肿瘤标志物，其阳性率为22.5%～40.2%，动态测定此指标，有利于患者术后转移的早期发现。癌胚抗原（CEA）是广谱肿瘤标志物，有文献【22】表明，晚期乳腺癌CA15-3阳性率可达到71%以上，发生远处转移时癌胚抗原（CEA）阳性率可达到50%～70%。组织多肽特异性抗原（TPS）能特异反应上皮源型肿瘤增殖的活跃程度，引起TPS升高的肿瘤主要源自乳腺和胰腺。卵巢癌相关抗原（CA125）主要跟卵巢癌发生发展相关，但CA125也存在于乳腺癌细胞中。洪锡田等【23】研究发现其阳性率为31.8%。肝功能检查主要包括了胆红素、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶等指标。乳腺癌肝转移时，以上指标或多或少会有所改变，对于乳腺癌肝转移方面可提供重要的价值，多种肿瘤标志物联合检测有助于提高乳腺癌复发转移的检出率，且因操作简单易行，仍值得提倡。 4 乳腺癌肝转移的治疗 4.1 外科手术切除 肝转移癌的手术治疗方式包括肝叶切除术和肝动脉结扎术，前者得到了大多数专家的认可，疗效也较好。由于医疗水平的提高及患者自身对病情的关注，乳腺癌一般在早中期已得到有效干预，然而肝转移约半数发生在转移性乳腺癌，且多数伴有其他器官的转移，提示乳腺癌已属进展期。一般情况下，乳腺癌肝转移患者50%的肝实质都会被累及，而孤立性转移灶仅占5%～10%，不幸的是，只有2%的患者能进行手术治疗，而在不能行手术治疗的患者中，全身治疗是唯一的治疗手段【24】。近10年来的研究中更多的是选择具有孤立性转移灶的患者行手术治疗【25】。随着有效的多模式治疗的进展，可以对越来越多的患者进行手术切除治疗。但乳腺癌肝转移行肝切除术后的预后并不及结直肠癌肝转移者，因为结直肠癌肝转移可以看作是通过门静脉循环的局部区域扩散，而乳腺癌肝转移可能只是第1个站点的远处扩散，这表示乳腺癌细胞已经随血液在全身有远处微转移；另一方面，患者发生肝转移时往往伴有骨、肺、脑的转移。不同类型的肝切除术的围手术期死亡率为0，除Kostov等【26】的一项研究结果与之相反。总体来说，乳腺癌肝切除术后并发症发生率介于11%～42%之间【24,27】，实行肝叶切除术能延长患者的生存期，取得比保守治疗更好的效果，但由于手术选择范围的局限性，对纳入和排除的标准的不同以及对手术适应证的要求也有一定的差异，因此手术应用在乳腺癌肝转移中遇到了较大的困难。 4.2 全身性药物治疗 目前，对乳腺癌肝转移治疗的基础为全身化疗、内分泌或HER2靶向治疗，这取决于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）状态。对于无化疗禁忌证的患者而言，以往未使用过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者，通常以蒽环类或紫杉类药物为首选化疗方案，其他可供选择的化疗药物有环磷酰胺、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇、顺铂、卡铂等。Pentheroudakis等【28】对已经临床病理证实的乳腺癌肝转移并且已行一线化疗方案的500例患者进行回顾性分析，在中位随访时间48个月中，有1/3的患者仅在肝脏中进展，中位总生存时间为16个月，5年累积生存率为8.5%。Er等【29】报道提出，仅有肝转移且已行化疗的132例乳腺癌肝转移患者中，在一个中位随访时间52个月里，中位总生存时间为25个月，且有16例（12%）患者生存时间达到了60个月。然而，对于那些没有内分泌耐药的或没有快速减轻肿瘤负荷需求的，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也可以作为激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。但在为患者选择药物时，一定要考虑患者曾经在行内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗时间和耐药情况。当患者HER2为阳性时可将内分泌治疗或化疗同靶向治疗联合。在姑息性治疗中肿瘤耐药性是不可避免的，根据DeSantis等【30】发现在不同的乳腺癌分子分型中，其肝转移灶对全身性治疗的预后结果有所不同。在一个多中心Ⅱ期研究中，Sharon等【31】发现由于较高的客观缓解率（71.2%）、较长的无进展生存时间（11.6个月）和可观的安全性，艾日布林联合曲妥珠单抗可作为HER2阳性的转移性乳腺癌安全且有效的一线治疗方案。多个临床试验结果【32-37】表明，曲妥珠单抗或帕妥珠单抗联合几种传统化疗药物，如卡铂、多西紫杉醇、长春瑞滨或卡培他滨等，可有效治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 4.3 介入治疗的应用 乳腺癌肝转移进行动脉介入疗法是一项常用的治疗方案，其中包括了肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAI）。TAE即指使用不同的栓塞剂选择性阻断肝动脉血流使肿瘤缺血坏死。TACE是将化疗剂混合的栓塞材料选择性地通过肿瘤的供血动脉给药。这种组合使肿瘤内药物浓度高并且肿瘤供血动脉受到阻塞。Li等【38】的一项研究表明，在48例乳腺癌肝转移患者中比较TACE和全身化疗方案，其中20例行全身化疗（环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶），28例行TACE。TACE的整体反应率为35.7%，比全身系统性化疗7.1%的治疗效果更好（P＜0.05）。由于HAI受益于肝转移瘤和正常肝组织的血供不同而可进行连续动脉化疗。目前对TACE的研究较多，通过肝动脉栓塞化疗明显改善了患者的预后，提高了患者生活质量，然而国内外对乳腺癌肝转移进行HAI、TAE的研究还甚少，需要更多的临床试验研究来证明其安全性和有效性。 4.4 选择性放射疗法 选择性体内放射疗法（SIRT或放射性栓塞）是一种用树脂或玻璃基微球作为载体负载90钇（90Y）的微创手术。90Y的半衰期为64h，是一种高能的放射源，可提供局部剂量非常高的β射线（＞100Gy），但此射线对周围的正常肝组织只具有限的穿透能力（中位：2.5mm，最大：11mm），几乎不会损伤周围肝组织。乳腺癌肝转移经常表现为高密度的动脉新生血管形成。将90Y微球行动脉内给药是基于转移灶的供血为动脉血管，相比之下正常肝组织大部分是由肝门静脉供血。因此，与体外放射治疗相比，即使行高剂量的动脉SIRT也不会引起高比例的致死性并发症，如放射性肝损害。不同的研究【39-41】表明，目前SIRT是安全有效的用于治疗化疗难治性晚期乳腺癌肝转移患者的一种治疗手段。在一项前瞻性研究中，Jakobs等【39】用90Y树脂微球对30例乳腺癌肝转移患者进行治疗，报道了总生存期的中位数为11.7个月，不具有肝外疾病的患者同具有肝外疾病的相比有更长生存期的趋势（16个月比9.6个月）。SIRT在乳腺癌肝转移中是一种新型的微创治疗方法，让患者看到了生存的希望。 5 小结与展望 转移性乳腺癌是一种基本不能治愈的疾病，但随着医疗水平的提高及各种分子靶向治疗的应用，转移性乳腺癌患者生存率有所提高。乳腺癌肝转移目前是一个研究的难点，由于其预后差，生存期短，在发现时已出现肝脏广范围转移，且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。总的来说，目前肝转移灶对放化疗及靶向治疗的疗效都很差。随着科技的发展，诊疗设备和技术的提高，当有小的转移灶时就能发现并给与有效的治疗，提高患者预后。目前的治疗方案有多种，但还是以全身性化疗、激素治疗和外科肝叶切除治疗为主，其余还有经皮激光热疗、射频消融治疗、瘤体内无水乙醇注射、冷冻手术、高强度聚焦超声刀治疗等，各种治疗方案或多或少都有一定作用，但要根据患者具体情况而定。最近，几个局部消融技术已经被证明在不能行手术的转移性肝癌治疗中的有效性。尤其是射频消融（RFA）对肝转移病灶导致更高的坏死率，RFA具有微创性，且有较高的生存率【42-45】。目前有待研究的是从乳腺癌肝转移的分子机制入手，充分了解为什么会有肝转移、究竟是如何进行肝转移的，我们就可以从根源上解决肝转移问题，从分子基因入手，探寻新的治疗靶点，施以最恰当的治疗方案。一项新研究【46】发现，Notch1通路可以对肝窦内皮细胞出芽形成微转移和血管生成起负向调控作用来影响肝转移过程，由此可以开辟Notch靶向治疗乳腺癌肝转移的新研究。从传统的肝叶切除术到介入性化疗、介入性放疗，对患者的创伤打击越来越小，但治疗效果确是越来越好，目前有待将3种治疗方式结合起来，让所有肝转移患者治疗一体化和生存同等化，让更多的乳腺癌肝转移患者看到生存的希望。 参考文献
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