【原】划时代！PD-1神药Keytruda成为FDA首批的广谱抗癌药

解螺旋 2020-08-27

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作者：子非鱼

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Keytruda（pembrolizumab）作为美国默沙东公司（Merck）研发的新一代重量级抗PD-1肿瘤免疫治疗药物，自问世后就与其姐妹药Opdivo（BMS）共同戴上了数不清的各种“突破”光环。

但一山不容二虎，为了独领风骚，Keytruda突放大招、完全不按套路出牌（通常抗癌药需指明治疗肿瘤来源，如乳腺癌等），成为美国FDA首个批准的基于特定基因背景的biomarker而非依照肿瘤来源的抗癌药物，用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）变异的所有实体瘤患者，堪称世上第一个“广谱抗癌药”。

而此次Keytruda的快速获批，则是基于一项149名实体瘤患者（覆盖15种癌症，且均带有MSI-H/dMMR变异）的临床试验。试验中，患者每3周接受Keytruda 200mg或每两周接受Keytruda 10mg/每公斤体重的治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进行性发展为止。如果患者没有出现这些情况，治疗总时长上限则为 2年。

结果发现，试验中患者的总体客观缓解率（objective response rate）达到了39.6%，结直肠癌患者的客观缓解率为36%，其他14种癌症患者的总体客观缓解率有46%；其中部分缓解者有48人，完全缓解者有11人，而症状缓解患者中超过78%疗效持续6个月以上。由此可见，MSI-H/dMMR患者对PD-1抗体免疫治疗非常敏感。

而细究其原因后，发现MSI-H/dMMR这两种遗传异常，可导致DNA修复能力受损，积累胞内DNA突变。都说细胞一变态，机体就不太平，这DNA突变确实为肿瘤细胞的聚众闹事打下基础。但正所谓枪打出头鸟，癌细胞内表达的多种异源性抗原也会引起免疫细胞的注意，很快癌细胞就会受到免疫细胞的全力扑杀。

而为了躲避死亡的宿命，癌细胞只有启动PD-1/PD-L1信号途径，让免疫细胞对其网开一面。但PD-1抗体药物Keytruda的出现，就是要告诉这些免疫细胞对待机体内的“不法分子”——癌细胞，千万不能徇私枉法，更不能手下留情。因而，携带有MSI-H/dMMR的癌细胞在Keytruda的作用下只能丢盔弃甲，俯首认罪。

MSI癌细胞PD-1单抗免疫治疗分子机制

而这对于MSI-H/dMMR亚型的肿瘤患者而言，也确实是一种福音。那么接下来，如何判定某肿瘤患者是否归属于此类亚型的问题也随之而来。

由于MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致，因此，在检测癌细胞中MSI-H/dMMR异常时，既可以直接检测MSI序列变化，也可以通过检测MMR基因缺失来确定是否发生MSI。一般，前者常依赖于免疫组化检测胞内MLH1，MSH2，PMS2和MSH6蛋白水平变化，而后者则分子手段如PCR等，来检测胞内MMR基因水平变化。

目前最常用的检测方法是分子检测结合免疫组化检测，只要能确定患者是属于MSI-H/dMMR肿瘤亚型，即可通过Keytruda来扭转该类患者的命运。

MMR免疫组化检测与MSI分子检测结果

另外，此次Keytruda获批也是首次体现了精准医疗“异病同治”的概念，可谓是谱写了划时代新篇章。因为MSI-H/dMMR这两种遗传异常，常发生于机体内多个部位。Ronald J Hause等人利用基因组全外显子测序技术，分析了18种癌症5930个基因组，并发现其中14种癌症患者癌细胞中发生MSI，其中子宫内膜癌MSI频率最高为30%，胃癌与结肠癌为19%，因而，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于抗肿瘤治疗有着更好的指导意义。