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作者：米粒儿 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 肠上皮的主要功能是吸收营养和抵御外界环境。为了抵御外部环境，上皮需要持续的更新过程，该过程主要有位于隐窝处的小肠干细胞（intestinal stem cells ，ISCs）或隐窝柱状细胞（crypt base columnar cells ，CBCs）调节。肠上皮受损之后，隐窝细胞增殖速度加快，Wnt、EGFR和Jak/Stat信号通路参与这个过程调节。 哺乳动物Hippo通路的核心组成成分为Mst，Lats激酶，它们使转录调节因子Yap失活，进而影响细胞增殖和生存中转录过程。体内功能缺失实验证明Yap和Taz对于小肠内稳态是必要的，但是对于化学药物损伤或者gamma辐射非必需。 Hippo通路和Wnt通路的相互作用在肠道修复和癌症发生中扮演重要角色。今天跟大家分享相关研究结果。 题目：Hippo signalling in intestinal regeneration and cancer（回复170608可下载文献） Fig 1 肠上皮细胞及Hippo通路在肠损伤修复中的作用 首先，Hippo通路和Wnt通路有着密切的联系，其中Yap和Taz抑制Wnt靶基因。例如Yap/Taz能够抑制Dvl或者β-catenin表达（Fig. 2a）。近期研究表明在Wnt刺激缺失的情况下，Yap/Taz通过Axin1靶向结合β-catenin破坏复合物促进β-catenin的降解。 并且Yap的调节作用依赖于甲基化酶Setd7的活性，而甲基化酶Setd7影响 Yap甲基化进程以及β-catenin的活化。而Park等提出一个完全相反的理论，指出Yap促进Wnt拮抗剂分泌，例如Dkk1, Wnt5a 和Bmp4，拮抗剂的存在可抵消传统Wnt通路作用。 但是有研究指出在隐窝细胞中并未检测到Dkk1, Wnt5a 和Bmp4，提示Park提出的通路在肠道中可能不发挥作用。 除了探讨Hippo通路如何抑制Wnt通路之外，另一个备受关注的课题是，Hippo通路为什么抑制Wnt通路。 谱系示踪实验证明Yap对于ISC细胞辐射后的修复过程是十分必要的，并且持续的Yap活性可清除ISC细胞。但是，在损伤初期，Yap的调节是动态的，短暂延缓Wnt主导的内稳态调节，阻止Paneth细胞分化（Fig.1b）。 由于Wnt通路能够维持ISCs细胞的自我更新能力和促进Paneth细胞分化。因此Hippo-Wnt的交互作用可“缓冲”Wnt活性。 事实上，在Yap突变的肠“类器官”中，Wnt低活性使Paneth细胞分化正常化。但是Yap降低Wnt/β-catenin活性并不是导致Paneth 细胞分化状态改变唯一机制。Hippo 和Notch通路的相互作用也是一个主要机制，当Yap抑制剂Mst1/2缺失后，Notch 信号通路增强并且Paneth细胞形成被抑制。 Fig 2 Hippo通路和Wnt通路的相互作用 另一些研究表明Wnt通路反过来刺激Yap/Taz的转录活性。在Azzolin模型中，Yap/Taz不仅能够抑制β-catenin信号通路，而且Yap/Taz和Axin1，β-catenin之间相互作用导致Yap/Taz本身处于非活化状态（Fig.2b）。Wnt通路依赖的β-catenin破坏复合物的分解可进一步活化Yap/Taz。 Cai等提出肿瘤抑制因子Apc与Lats和Sav1相互作用促进Lats调节的磷酸化和Yap的失活（Fig.2c）。同时他们提出GSK-3β调节Apc在Hippo通路中的支架作用。 Park等指出Wnts通路引发非典型的FZD/ROR-Ga12/13-RhoGTPases-Lats1/2通路活化Yap/Taz（Fig.2d）。 通过将Hippo整合进入Wnt通路后，有助于我们理解Yap/Taz在肠上皮中如何被激活。Wnt通路主导的肿瘤形成过程中细胞核中高表达Yap。 但是在稳态小肠中，Yap或者Taz并不需要Wnt通路调节，提示Hippo通路不是Wnt通路的核心组成部分。而且，由于很多外部因素调节Hippo通路，例如肿瘤形成过程中，Yap的活化并未依赖于Wnt通路。 事实上，采用Yap抗体验证发现Yap定位很大程度并不依赖于小肠上皮中Apc的缺失。在腺瘤形成过程中, Yap活化很可能不依赖于Wnt通路。这些问题是未来研究中急需解决的。 参考文献：Hippo signalling in intestinal regeneration and cancer |
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