|
作者：子非鱼 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 最近，DNA家族里那叫一个热闹非凡，有关DNA复制的爆料可谓是牢牢地霸占着科研头条，一个个惊艳事实轮番亮相，简直是你方唱罢我登场，朋友圈都被它们给刷屏了。因而，一时间登门拜访的记者们络绎不绝，都想弄清楚DNA复制的背后真相。这不，DNA家族记者专访会刚召开，力图挖掘第一手资料的各位记者们便已经蜂拥而至。 DNA家族：首先感谢大家能在百忙之中莅临现场，大家都知道DNA复制支撑生命本身，其多样性对遗传、疾病风险和人类进化产生着重要影响。但受限于科学技术的发展，DNA复制也只是被揭露了冰山一角。 其实，和人类一样，我们基因也有家族。而DNA复制则穿越时间的纽带将我们与始祖联系在一起，对祖先的不断复制和扩散，每经过一个循环我们都会有些许改变。随后，原来的版本继续忠实地执行使命，新的版本则获得了演化出新功能的自由。 虽然这背后的机理还笼罩在迷雾之中，但是孜孜不倦的科研者们已然是八仙过海、各显神通，在近期这段时间里将这团遮掩庐山真面目的浓雾吹散了不少。而我们家族作为科研者的神助攻，自然要帮助大家捋一捋其中的千头万绪，加深大家对我们的了解，这也是我们召开记者专访会的主要目的，现在大家可以开始自由提问了。 1 记者1：你好，我是来自科研八卦日报的记者，素闻你们家族酷爱棒打鸳鸯，所谓DNA复制就是你们手里的“大棒”，所以我的问题就是能简单描述一下这大棒是如何炼成的么？ DNA家族：咳，这个问题么......嘛，这个也是我们家族里的内部矛盾。都说家丑不易外传，这咋就泄露出去了？！肯定是DNA这个话唠说出去的，不过，关于这个事情，DNA才是真正的当事人，就由它来回答你的这个问题吧。 DNA：好的，那我就好好絮叨絮叨一番。嗯，事情是酱紫的：话说，细胞一分裂，我就要连轴转，这话一点都不假。彼时，胞内各类分子及细胞器，无一不在为着细胞分裂大事而努力奋斗，可我这家里的A链与B链还在那儿你侬我侬、儿女情长，真是让人恨铁不成钢。 我曾对他俩动之以情，晓之以理，可他俩终归是无动于衷。没办法，为了细胞的长久之计，我只能联合复制起始点（ori）果断解开双链，并让RNA聚合酶快速依样画葫芦，合成RNA分子暂时稳定A、B两链的情绪，避免它们因碱基配对的分子作用力再次重逢。其实，我所做的一切那都是为了大局着想，绝对不是因为看不惯别人秀恩爱的！有视频为证！ 记者1：怎么有种此地无银三百两的感觉？这么说，你的所作所为出发点都是好的喽！ DNA：嗯嗯，一看你就是个明白人！随后引发体（prisome,含有引物酶）也会强势介入两条单链之中，并合成RNA引物序列让A、B链彻底分开并形成Y字形复制叉。此时，DNA聚合酶III也趁机而入，依附着引物3'-OH端并向前延伸为新链增加碱基，形成新的DNA分子。 记者1：原来引物酶和DNA聚合酶也跑来横插一脚，真是看热闹不嫌事大。不过，我不明白的是，DNA复制作为你家族的头等大事，又怎会让RNA家族里的引物序列来担当领路人的呢？ DNA：这个嘛......唉，也是因为自己兄弟太不给力，复制起始处的几个核苷酸极易出差错，无形中会提高我自身的突变频率，进而埋下健康隐患。因而，只能让RNA引物打前锋，这样即便出现差错，也会被DNA聚合酶I所切除，来保证DNA复制的准确性嘛！话说，PCR那个臭小子的DNA复制技能就是从我这偷师的吧...... 记者1（眼睛瞬间一亮）：学术界中一向有你们与PCR结怨的传言，难道竟是事实么？这么说，你与PCR之间确实是有些牵扯的，是吧？！那能不能谈谈你与PCR..... DNA家族：咳，关于DNA的个人八卦绯闻就到此为止吧，我们这可是一个严肃的场所，请大家不要随意歪楼、跑题。嗯，好了，下个要提问记者是谁？ 2 记者2：你好，我是来自科研学术角的记者。刚刚从你们播放的视频来看，可见DNA聚合酶在两条链上的工作方式并不同，在前导链（leading strand）是连续移动，即连续合成可直接产生一条新的双链DNA。而另一条后随链（lagging strand）的合成是不连续的，先形成冈崎片段（比较短的DNA链），最后由连接酶连成完整的一条链。 传统的观点一致认为，前导链和后随链上的聚合酶在某种程度上是相互协调的，复制速度基本保持一致，从而保证其中一条链上的聚合酶不会领先于另一个。对此，你们是怎么看的呢？ DNA聚合酶：既然这个问题是针对我的工作效率，那么我是最有发言权的，就由我来解答吧。 从单个DNA分子的角度来说，DNA复制确实富有随机性，且每股DNA单链上的复制速度也并不一致，会发生暂停或变速（速度前后相差10倍）。且先导链和后随链之间并没有互相协调，它们完全是自主的；有时，后随链合成停止了，但先导链仍然继续合成。 而这两条链之所以看似合成步调一致，实际上是它们在复制过程中启动、停止、速度变化这些随机过程共同导致的结果。就好比高速公路的交通状况一样，某个时间段上，车速有快有慢，但当行驶路程足够远时，两台车最后会同时到达终点。 记者2：关于你的比喻，是不是可以理解为两条链在复制过程中随着时间的推移，任何一条链都会以一个平均速度进行复制？ DNA聚合酶：是的，而且如果你同时观察很多条DNA链，就会发现它们会以相同的平均速度进行合成。 3 记者3：据了解，你们家族还为解旋酶安装了“自动刹车”系统，这又是怎么回事呢？ DNA聚合酶（笑）：解旋酶这个“劳模”，在DNA复制这个工作中可谓是不辞辛苦，始终坚守在第一岗位上。有时即便我休息了，它还在保持移动，并尽可能地使松散DNA展开一个缺口，并被修复酶发出警报信号，以使单链DNA免受伤害。 当然，它并不是只顾着一味向前冲，也比较会顾全大局，一旦它发现与复制复合体这个大部队失去耦合并开始远离时，它就会自动将移动速冻减慢5倍，让我们这些慢吞吞的家伙慢慢赶上，然后再次加速。 记者3：确实这些新发现与现有的教科书上的一些内容很不一样，可以称得上是颠覆传统理论。当然，我记得这并不是DNA家族第一次改写教科书了，记得在2015年，有关DNA复制的另一个惊天爆料，也宣称是要改写教科书，不知道你们能详细谈一谈么？ DNA家族：看来这位记者对我们家族还是一直保持关注的嘛，对于这点我们倍感欣慰。嗯，一直以来，经典的细胞分裂理论告诉我们，一个完整的细胞分裂周期分为：复制前期（G1）、DNA复制期（S）、复制后期（G2）和有丝分裂期（M）。而学术界也普遍认为DNA复制只能发生在细胞周期的S期。 但肿瘤细胞偏偏不走寻常路，不仅会在S期快速进行DNA复制，且在有丝分裂阶段，即M期“加班”复制DNA。 记者3：这也太让人诧异了！这肿瘤“加班”复制DNA可是有什么目的么？ DNA家族：常言道，慢工出细活。谁让肿瘤君在S期乱搞“大跃进”运动，本来复制DNA这活扎扎实实干完需要8小时，谁料肿瘤细胞硬是压缩在6小时内完成了DNA的快速复制。这样“偷工减料”势必会遗留了很多DNA损伤，使其变得极其不稳定，变得比正常细胞更容易受伤。所以为了亡羊补牢，只能在M期于基因组特定区域加班复制DNA，来维持DNA的稳定性。 记者3：那么这个基因组特定区域指的是哪里呢？ DNA家族：染色体的“脆性位点”。该区域之所以易断裂，是因为新合成的DNA区域与染色体其他区域连接不紧密，对与癌症相关联的错误基因组重排有影响，而癌细胞也正是利用这种特殊时期的DNA复制模式进行无限恶性增殖。 4 记者4：原来如此，看来DNA复制与肿瘤之间也存在着千丝万缕的关系啊。那么前段时间，疯传的近2/3癌症突变归因于随机DNA复制错误，也是事实喽，对此你们家族的看法是什么呢？ DNA家族：咳咳，这人咋哪壶不开提哪壶啊？嗯，这个嘛，其实我们也是知道的。早在两年前，约翰霍普金斯大学的研究者们就在Science杂志上发表了一篇论文，表明大多数癌症的发生其实是随机的，取决于「上帝掷骰子」。结果引发了一场争议风暴，毕竟不符合已知的“环境因素和遗传是导致癌症发生的主要因素”的主流说法，因此他们也受到科学界大规模的批评。 近期，这几位不服气的科学家又从全球涵盖48亿人的69个国家收集海量数据，对32种癌症类型的发病率和相关性进行全面的研究后，发现29％的癌症相关突变归因于环境因素，5％来自遗传因素，66％则是源于DNA复制随机错误。 确实，细胞分裂作为新细胞产生的主要方式，每一次分裂过程中DNA复制就会平均随机产生3次错误。但大多数复制错误都是无害的，只有小部分错误将会导致细胞“失去控制”，进而发生癌变。换句话说，细胞分裂过程中发生的大多数突变是无害的，但是极少数情况下，这些突变才会导致癌症。 虽然这项新研究表明许多肿瘤类型的发生不可预防，但癌症的死亡却是可以预防的，如果能将更多的资源集中在癌症早期的发现和干预，则可在癌症扩散前，通过手术或辅助治疗来减少癌症死亡。 好了，聊了这么多，想来大家对DNA复制也有一定程度的认识，那么今天的记者专访会就到此结束。 众记者：唉？唉？唉？还有好多问题没有提问呢？！ DNA家族：你们的那些问题对我们而言，那都属于天机不可泄露，你们还是等待未来科学家们来给予你们答案吧！ 参考文献：1.Independent and Stochastic Action of DNA Polymerases in the Replisome（DOI: http://dx./10.1016/j.cell.2017.05.041） 2.Close-Up View of DNA Replication Yields Surprises 3.Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis（doi:10.1038/nature16139） 4.Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention（DOI: 10.1126/science.aaf9011） 5.Genes, environment, and “bad luck”（DOI: 10.1126/science.aam9746） 6.https:///news/2017-03-cancer-mutations-due-random-dna.html |
|
|
