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作者：Jill U.Adams 编译：子非鱼 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 2011年底，Drexel大学皮肤病学教授Herbert Allen惊讶地看到了一篇新的研究论文，记录了阿尔茨海默症患者死后的大脑存在着长螺旋状的螺旋体细菌。 文章中，国际老年痴呆症研究中心（International Alzheimer Research Center）的Judith Miklossy和她的同事们从495例阿茨海默症大脑中发现451例均存在螺旋体，其中，在25%的病例中该螺旋体被鉴定为Borrelia burgdorferi（Lyme disease的主要病因），而对照组则不存在螺旋体。 此研究则让Allen回想到40年前，当时他还在约翰霍普金斯大学（John Hopkins University）实习，曾治疗一名被诊断患有神经性梅毒的病人，患者表现出神经系统综合征，如老年痴呆症和由梅毒螺旋体侵入大脑后所产生的一些症状。他表示，Lyme病和梅毒之间的对应关系让他非常感兴趣。 Allen最近提出了一个生物膜的新作用：粘附在皮肤表面的细菌菌落在很大程度上可以抵抗免疫攻击和抗生素治疗，而这是因为生物膜阻碍了皮肤管道并触发了先天性免疫反应，因而可能会导致皮肤顽固性疾病的产生。最新研究表明，致使莱姆病的螺旋体也是可以形成生物膜的，这让Allen怀疑生物膜是否也能在阿尔茨海默病中发挥作用。 当Allen在已故的阿尔茨海默症患者的大脑中染色时，他发现生物膜与淀粉样蛋白斑块是处于海马区的相同位置的。同样，Toll样受体2（TLR2），参与先天性免疫的关键受体，也存在于阿茨海默症大脑的同一区域，但对照组却不存在此现象。因此Allen提出一个假说，TLR2可被存在的细菌激活，但又生物膜封锁住，进而破坏周围组织。 螺旋体，口腔微生物的常见菌群，当其莱姆病感染中被活化或进行口腔手术感染时，可通过血液循环来穿过血脑屏障。然而，细菌生长成为生物膜还是需要花费几十年时间的，而这个时间线与阿茨海默症这种老年疾病是相一致的，Allen也证实了螺旋体的神经侵袭性可在原发感染后50年内出现。 Allen的研究工作确实复兴了老年痴呆症发展30年的一个长期存在的假说。近30年来，不少研究者一直都在寻找能触发神经性疾病的致病微生物，多数人可像Allen一样于偶然间发现了这种联系，而有些人则把它当成他们毕生的研究工作，尽管他们在申请基金和发表结果上存在苛刻的批评和不小的挑战。 Miklossy就表示，她曾被当做“傻瓜”且其基金申请被拒绝，但是她仍不放弃继续对阿尔茨海默症的可能病因螺旋体的研究。 阿茨海默症领域似乎已经准备好重新审视一种可能解释该疾病的发病机制。目前，研究者仍然不能自信地表示，该疾病的特征如神经炎症、tau tangles和淀粉样蛋白斑块均与疾病的进展有关并会成为治疗的有效靶点。 目前，基于amyloid-β肽的积累造成的神经病理现象，大多数药物临床试验针对的是amyloid-β肽——阿尔茨海默氏症大脑中的淀粉样蛋白斑块，期望能够通过减少amyloid-β或者减少其产量来改善或延缓痴呆相关症状。但不幸的是，研究人员已经多次铩羽而归。 去年11月，礼来公司的淀粉样蛋白靶向抗体solanezumab的三期临床试验显示，在该病早期阶段的患者症状并没有得到改善。继这此昂贵的失败临床试验后，默克公司也停止了小分子药物verubecestat在轻度及中度患者靶向amyloid-β的酶的临床试验。但在通过verubecestat诊断该疾病的早期阶段的临床试验仍在进行之中。 而这些仅仅是最近一系列治疗阿尔茨海默氏病的实验性药物，且这些药物在临床试验中没有显示出任何益处。伦敦大学学院的分子神经科学家John Hardy指出，有几种药物甚至没有进入大脑。 因而，鉴于研发有效药物的不断失败，不少研究者对该疾病的现有理论表示质疑，并投入了大量的时间和精力挖掘出该疾病的替代理论，如哈佛大学的神经生物学家Rudolph Tanzi就认为关于阿茨海默症的假说必然包括淀粉样斑块、蛋白缠结、炎症以及感染等。 微生物在神经领域初露头角及争议 1型单纯疱疹病毒（HSV1）可快速感染大脑并引起一种罕见且严重的脑炎。19世纪80年代末，曼切斯特大学的分子病毒学家Ruth Itzhaki注意到，HSV1患者脑部受损区域跟阿茨海默症患者是一样的。由于HSV1可在体内潜伏很长一段时间，Itzhaki开始怀疑这种感染与神经退行性疾病之间是否有因果关系。 随后，Itzhaki在阿茨海默症患者的大脑中找到了HSV1 DNA，但是在年龄匹配的对照组大脑中也发现了同样的病毒DNA。而且经过多次PCR重复实验，确定了三分之二到四分之三的老年人，无论他们是否患有阿茨海默症，其大脑均存在HSV1。 于是，她开始寻找为什么只有一些HSV1感染者发展成为了痴呆症。直到1997年，她发表文章指出，大脑中同时含有HSV1和载脂蛋白E基因突变体APOE1占老年阿茨海默症病例的60%——远远高于单独的因素。但在当时，Itzhaki的这项研究工作并不被人所重视，因为当时研究者对疱疹病毒可在身体和大脑中停留一现象并不认可。 而与此同时，Lausanne大学的神经病理学家Miklossy则详细描述了由螺旋体引起的大脑损伤，这是由Lyme细菌引起的神经综合症。Miklossy在一个头部外伤病例中发现了细菌入侵和斑块形成的证据，并将注意力转移到了阿茨海默症上。 她从14名阿尔茨海默氏症患者的脑组织中分离出了螺旋体，且在13个年龄匹配的对照组中没有发现。此外，靶向淀粉样前体蛋白（APP）单克隆抗体也可与螺旋体产生交叉性结合，这也表明细菌也可能是蛋白amyloid-β的重要来源。 同样，Miklossy在1993年发表其研究论文时，尽管也收到了一些积极的反应，但她与Itzhaki一样，面临着严重的质疑。当时很多人认为她的研究工作是“愚蠢的、疯狂的。” 与此同时，美国第三份将阿茨海默症与微生物感染的证据出现了。在MCP-Hahnemann医学院的微生物学家Alan Hudson和Brian Balin在给阿尔茨海默病脑组织进行胞内细菌检测时，一些样本中检测出了肺炎球菌阳性反应。 细菌存在于与阿尔茨海默病神经病理学相关的脑区域的小胶质细胞和星形胶质细胞中，例如海马和其他边缘系统区域。 尽管该文章得到了世界各地的新闻报道，但是文章作者去参与阿尔茨海默症会议时，其他该疾病的研究者并不认同此项研究。显然，在当时阿尔茨海默病症可能是由微生物感染造成的观点并没有获得学术界的普遍认可。 新时代、新机制 去年，Itzhaki、Miklossy、Hudson和Balin，以及其他29位科学家在Journal of Alzheimer’s Disease杂志上发表了一篇综述，阐述了微生物在该疾病上的作用。该篇论文以恳求的方式陈述道：“我们是研究阿尔茨海默症的研究者和临床医生，我们写信来表达我们对疾病的一个特殊方面被忽视而感到担忧。” 转基因小鼠(顶层)大脑注射沙门氏菌的48小时后，可在相同区域表达高水平的amyloid-β 近年来，阿尔茨海默氏症的研究者似乎也认同了病原体假说。哈佛大学的微生物理论学家Tanzi也是几十年里该疾病领域中的杰出人物，他在1987年首次发现阿尔茨海默病基因。 最近，Tanzi及他的同事们证明amyloid-β可抑制致病菌的体外生长，如白色念珠菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等，并认为阿尔茨海默症相关肽具有抗微生物的特征。 而Tanzi提出了一个新假说，即微生物可诱发机体的自身免疫反应，其中amyloid-β就起到了关键作用，该肽围绕感染部位，以保护健康组织免受入侵者的侵害。然而太多的结块可能导致自身产生问题——斑块可触发神经元死亡。 随后Tanzi研究团队发现，与微生物相结合的amyloid-β可聚集更多的amyloid-β来包裹住入侵者，使它们远离宿主细胞。而在阿尔茨海默症的转基因小鼠中，沙门氏菌的感染可让大脑的海马区和颞叶皮层沉积淀粉样蛋白斑块，而这些大脑区域在血脑屏障被破坏后最容易受到病原体感染。 尽管有越来越多的证据支持阿尔茨海默氏病的微生物理论，但对此类研究的资助仍然难以获得。在这一领域工作的科学家们也继续受到阿尔茨海默氏症其他研究者的怀疑。伦敦大学学院的Hardy坚定不移地站队淀粉样蛋白假说阵营，虽然他意识到了Itzhaki、Tanzi和其他一些人的研究工作，但他仍提出反对意见。 Hardy认为微生物导致阿尔茨海默氏症的想法并不能完全解释这种疾病的遗传特征，也无法解释斑块和缠结在病态大脑中的特征解剖分布。他认为血液传播疾病在大脑中分布会更为广泛。“这并不正确，”他说，“它不符合流行病学、神经病理学或遗传学，他需要看到更多的实验证据如感染小鼠或灵长类与该疾病之间的关系。” 对此，微生物学家们坦率地承认，微生物触发并不是阿尔茨海默氏症的唯一病因。在Itzhaki的病例中，大约40%的病例并没有被HSV1感染解释。当然，阿尔茨海默氏症可能与感染有关的观点并不局限于任何一种病原体，简言之，某些病原体进入大脑后，免疫应答反应则导致了amyloid-β的积累进而形成了斑块。 由于阿尔茨海默症的实验性药物常常在晚期试验中失败，Hardy也承认，阿尔茨海默氏症的致病因素在这一点上还有更多的问题有待研究。目前所有的证据表明淀粉样蛋白很重要，且该领域的大部分资源都花在了这些生物标志物上。但因果关系和重要性是两回事，毕竟当在我们看到amyloid-β时，大脑已经病了很长时间了。 参考文献： http://www./?articles.view/articleNo/50208/title/Do-Microbes-Trigger-Alzheimer-s-Disease-/ |
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