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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 伴随全球老龄化问题日益严重，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年人中最普遍且快速增加的神经退行性疾病，且目前没有有效的治疗方法。纵观AD领域的新药开发,临床试验阶段的失败率之高让人望而却步，这里面有多方面的原因,最核心的问题还是对AD本身的认知深度不够。完全了解AD的生物学基础是AD早期诊断和干预的关键，因此对于AD的研究现在可以说是“黄金时期”。 最近的高通量技术的应用，例如，全基因组遗传分析和表达谱分析已经获得了一些AD潜在的遗传和分子机制。研究者已经确定了一些与淀粉样蛋白（Aβ）产生的基因与家族性AD相关，例如APP, PSEN1, PSEN2等。此外，全基因组关联分析（GWAS）还确定了20多种基因与散发性AD相关。尽管如此，AD的病理学过程仍不清楚。好在我们处于大数据时代，大数据将为我们更好的理解AD提供可能。 2018年2月，中国科学院姚永刚研究员在国际著名期刊Alzheimer’s & Dementia（影响因子12.74）发表了一篇名为“A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease”的文章。 对大多数人来说很难得到AD病人和正常人的脑组织并进行大数据的研究和分析十分困难，但我们却可以站在“巨人”的肩膀上开展自己的研究。文章使用了684例AD病人以及562例对照脑组织基因表达谱进行了整合分析，得到了脑组织基因表达谱以及与AD相关的易感基因名录，并创建了AlzData数据库，数据库链接为：www.alzdata.org 。 其工作流程如下： 文章分析了受AD影响的四个不同脑区，分别是内嗅皮层（EC）、海马（HP）、颞叶皮层（TC）和额叶皮层（FC）。 AlzData数据库主页界面如下： AlzData数据库包含大量数据且会陆续更新，最近一次更新是2018年7月27日更新的中国AD病人外显子数据。数据库结构如下： 值得注意的是CFG ranking模块结合来与AD相关自不同方面的证据对AD相关基因进行了排序。下面给大家介绍AlzData数据库的使用功能： 1 查询基因单细胞表达情况 数据中点击Single Cell Expression，进入查询界面，输入trem2，点击Submit： 得到结果，Trem2在脑组织中几乎只表达在Microglia（小胶质细胞中），且在数据下方会显示数据来源： 基因单细胞表达情况可以很方便的查询我们兴趣基因在不同类型细胞中的表达情况，例如我对aqp4这个基因感兴趣，想知道其主要在哪类细胞表达用该数据就很快能够得到其主要在星形胶质细胞表达： 扩展内容 2014年J. Neurosci 发表了一个可以查询小鼠大脑皮层基因在不同细胞类型（包括星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞）分布情况的数据库：http://web./group/barres_lab/brain_rnaseq.html 。 查询Trem2，得到与人类脑组织中类似的结果，即绝大多数Trem2存在于小胶质细胞中： 关于脑血管细胞成分基因表达谱的差异，SCIENTIFIC DATA 2018年8月21日在线发表了一篇名为“Single-cell RNA sequencing of mouse brain and lung vascular and vessel-associated cell types”的文章。 文章构建了小鼠脑和肺血管及血管相关细胞类型数据库（链接：http:///VascularSingleCells/database.html ），数据库包含脑的3436个单细胞单细胞转录组以及小鼠肺的1504个单细胞转录组。 作者将脑血管分为以下细胞类型：
查询Trem2：
结果发现在脑血管单细胞数据中仅在MG（Microglia）小胶质细胞表达：
肺中表达情况如下：
除查询不同细胞类型的表达情况外，该数据库还可以可分析脑血管细胞类型的富集基因：
该功能发表我们寻找特定细胞类型的marker。 2 查询基因的差异表达 在Differential Expression下可查询基因在不同脑区AD患者和对照的差异表达，点击Differential Expression，选择normalized datasets，输入Trem2：
得到Trem2在不同脑区AD患者与对照变化的倍数（log2 FoldChange）及P-value：
3 查询单个数据集的基因表达 AlzData数据库还可查询来自单个数据集的基因表达情况，点击Differential Expression，选择datasets of individual datasets，输入输入Trem2，Step2中选择一个数据库，点击Submit：
得到某个数据库中该基因的差异表达情况：
4 基因排序 利用AlzData数据库将AD相关的兴趣基因进行排序。在CFG Rank下输入需要排序的感兴趣基因，点击Submit：
可得到CFG评分以及是否与Aβ，tau的病理过程有相关性：
5 中国AD病人外显子数据查询 AlzData数据库最大的特色就是包含了大量中国AD病人的数据，大致可以分为以下3类。 1. 中国AD病人SNP查询
得到结果：
2.中国AD病人Gene查询
得到结果：
3.中国AD病人染色体查询 选择染色体及位置：
得到结果：
6 结语 AlzData数据库为AD研究提供了诸多实用数据，例如基因在不同细胞类型的表达情况、AD患者和正常人的差异表达基因以及中国AD患者外显子数据集等。站在“巨人”的肩膀上，我们能够更好的理解AD，做出一些优秀的成果。最后，在用AlzData数据库的时候，别忘了引用下第一篇参考文献哦~ 今天AlzData数据库就分享到这里，希望对AD研究者有所帮助，祝大家早日发文章！ 参考文献： 1. Xu M, Zhang D-F et al., 2018. A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 14: 215 - 229. 2. Zhang Y., Chen K., Sloan S. A. et al. (2014) An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J. Neurosci. 34, 11929–11947. 3．He, L., Vanlandewijck, M. et al. Data Descriptor: Single cell RNAseq of mouse brain and lung vascular and vessel-associated cell types. Scientific Data, Volume 5, Article number: 180160 (2018). |
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