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解螺旋公众号·陪伴你科研的第2156天 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病。
其主要的临床特征是记忆和认知障碍，最主要的分子特征是β淀粉样肽积累、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症活化。然而这三者究竟如何诱导阿尔茨海默病的发生目前还不清楚，因此，目前还没有治愈阿尔茨海默病的方法。NLRP3炎症小体是由NLRP3受体，接头蛋白ASC和蛋白酶caspase-1组成的多聚蛋白复合物。当其活化后，会诱导caspase-1活化和炎性细胞因子IL-1β产生。先前的研究表明，脑部大量积累的β淀粉样肽能够活化星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体，诱导的神经炎症促进阿尔茨海默病的发生。但是其中的具体机制还不清楚，并且NLRP3炎症小体活化是否能影响tau病变目前也不清楚。2019年11月20日，来自德国波恩大学的Michael T. Heneka教授和他的团队在Nature期刊上发表题为 "NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology" 的研究论文。研究发现脑部积累的β淀粉样肽诱导NLRP3炎症小体活化，后者调控tau相关激酶和磷酸酶的表达，从而促进tau病变和阿尔茨海默病发生。为了探究NLRP3炎症小体是否能影响tau病变，作者检测了患有额颞叶痴呆（最主要的tau蛋白病）的病人和小鼠皮质组织中NLRP3炎症小体活化情况。结果显示，与正常皮质组织相比，患额颞叶痴呆的皮质组织中表达更高的caspase-1和IL-1β。接下来作者探究额颞叶痴呆患者中高表达caspase-1和IL-1β的机制。先前有研究指出，在阿尔茨海默病（第二大tau蛋白病）患者中，NLRP3炎症小体过度活化。而caspase-1和IL-1β又是NLRP3炎症小体活化的主要产物。因此，作者猜想额颞叶痴呆患者中NLRP3炎症小体会发生活化。为了证实这个猜想，作者分别构建了tau22（tau蛋白突变）过表达和ASC缺陷鼠（Tau22/Asc−/−）以及tau22过表达NLRP3缺陷鼠（Tau22/Nlrp3−/−）。随后发现，与对照组相比，Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−小鼠的皮质中caspase-1和IL-1β显著下降，并且tau病变和认知障碍也有所缓解，这表明NLRP3炎症小体活化会促进tau病变。先前的研究指出，tau蛋白过度磷酸化是诱导其病变和相关疾病发生的主要原因。因此，作者猜想NLRP3炎症小体会促进tau磷酸化。Tau蛋白磷酸化受到多种激酶和磷酸酶调控，通过对这些关键蛋白酶进行检测，作者发现当NLRP3或者ASC缺陷后，tau蛋白磷酸化受到明显抑制，并且诱导tau蛋白磷酸化的关键激酶。比如CaMKII-α和GSK-3β显著下调，诱导tau蛋白去磷酸化的磷酸酶PP2A明显上升。这说明NLRP3炎症小体通过上调tau磷酸化来促进其病变。先前有研究指出，在阿尔茨海默病发生过程中，β淀粉样肽能够促进tau病变加重病情，也能活化NLRP3炎症小体促进神经炎症发生。为了探究这个问题，作者向tau22，Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−三种小鼠脑部注射β淀粉样肽，检测tau病变情况。结果显示，当NLRP3或者ASC缺陷后，tau磷酸化显著下降，这表明β淀粉样肽通过活化NLRP3炎症小体促进tau病变。总之，该文发现在tau蛋白病（额颞叶痴呆和阿尔茨海默病）发生过程中，NLRP3炎症小体会发生活化。后者能够诱导tau相关激酶表达，抑制磷酸酶表达，从而促进tau磷酸化和疾病发生。此外，该文还将阿尔茨海默病发生过程中的三个主要分子特征结合在一起，阐述了早期β淀粉样肽积累导致NLRP3炎症小体活化，诱导tau病变，加重疾病的发生。这也从侧面反映出靶向β淀粉样肽治疗阿尔茨海默病失败的原因，为之后研发tau蛋白病靶向药物提供新的策略。其实，这并不是Michael T. Heneka 第一次研究NLRP3炎症小体在阿尔茨海默病发生发展中的作用。2013年1月31日，Michael T. Heneka 教授和他的团队在Nature 期刊上发表题为 "LRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice" 的文章。在该文中，作者发现阿尔茨海默病发展过程中NLRP3炎症小体大量活化，诱发神经炎症后又会进一步加重病情。
2019年9月2日，Michael T. Heneka 教授和他的团队在The EMBO Journal 期刊上发表题为 "Systemic inflammation impairs microglial Ab clearance through NLRP3 inflammasome" 的文章。在该论文中，作者发生NLRP3炎症小体活化诱导的神经研究削弱β淀粉样肽清除。
除此之外，2019年2月5日，Ilse Dewachter教授和他的团队在Acta Neuropathologica 期刊上发表题为 "Aggregated Tau activates NLRP3–ASC infammasome exacerbating exogenously seeded and non‑exogenously seeded Tau pathology in vivo" 的文章。该文指出，脑部大量积累的tau蛋白会诱导NLRP3炎症小体活化，后者又会进一步增强tau蛋白病变。细心的读者会发现，本文多次提到“先前有研究指出”，那是因为这次的研究结果很多之前都已有报道。如此简简单单就发了一篇Nature，莫非改版后发 Nature 变容易了。改天笔者也整一篇文章去 Nature 灌灌水，说不定中了呢？
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