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在往期的推文中，我们曾经分析过近几年非常有前途的热点，炎症小体就是其中一个比较耀眼的存在。关于炎症小体的基本概念、研究套路、发展趋势和基金情况分析在之前的推文中都已经讲述过（不得不说，咱公众号还是相当系统和全面的），具体可以看之前的推文——《自噬很火大家都知道，这个也很火你知道吗？》、《掌握这个思路，发篇5-10分的文章并不会太难》、《又发一篇Nature，这个基金高达5000万的热点领域值得关注》、《继3月份4篇science后，这个热点分子又背靠背发了两篇20分左右的cell子刊》和《同期发表四篇science，这个热点该追吗？》。 虽然炎症小体已经发表了很多CNS文章，但是奈何它太优秀，昨天再次登上Nature主刊。该文的题目是NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology，通讯作者是德国波恩大学医院Michael T. Heneka教授，一起来看看。 研究背景：阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。虽然其病因目前尚不清楚，但是多项研究指出，在阿尔茨海默病发生发展的过程中伴随着β淀粉样蛋白斑块积累、神经原纤维缠结中tau蛋白过度磷酸化和神经炎症发生。虽然先前有研究表明，脑部β淀粉样蛋白大量积累会导致NLRP3炎症小体活化，诱导神经炎症和阿尔茨海默病发生，但是NLRP3炎症小体与tau蛋白磷酸化是否也具有联系目前还不清楚。 研究结果：为了探究NLRP3炎症小体是否影响tau蛋白病变进程，作者分析了额颞叶痴呆（FTD，一种tau蛋白病）病人的皮质组织，发现与健康人群相比，额颞叶痴呆病人皮质中大量表达caspase-1和炎性细胞因子IL-1β（炎症小体活化的关键标志），这表明在额颞叶痴呆发展过程中，炎症小体活化。 为了进一步确定这个结果，作者使用过表达人类tau蛋白突变的Tau22小鼠进行验证。作者发现，由于tau蛋白突变，该小鼠逐渐发展成为额颞叶痴呆病的过程中，炎症小体的活化也逐渐增强。这表明在tau蛋白病发展过程中会诱导炎症小体活化，暗示tau病变和NLRP3炎症小体活化密切相关。 接下来作者探究tau和NLRP3炎症小体的具体联系。通过对Tau22和ASC双缺鼠（Tau22/Asc−/−）或者Tau22和NLRP3双缺鼠 (Tau22/Nlrp3−/−)进行试验，作者发现在双缺鼠中，不仅炎症反应显著降低，而且额颞叶痴呆病的病变特征也显著降低，这表明tau蛋白突变诱导的神经炎症和神经疾病依赖于NLRP3炎症小体。 接下来作者探究NLRP3炎症小体促进tau蛋白病变发生的具体机制。先前的研究表明，tau蛋白磷酸化水平决定其相关疾病的发生进程，因此，作者猜想NLRP3炎症小体通过调控tau蛋白磷酸化来促进其病变发生。通过检测几种已知的tau蛋白相关激酶和磷酸酶，作者发现在ASC或者NLRP3缺陷情况下，诱导tau磷酸化的激酶CaMKII-α和GSK-3β下调，而抑制tau磷酸化的磷酸酶PP2A上调。这表明NLRP3炎症小体通过调控tau蛋白相关激酶和磷酸酶来调控其活性和病变发生。 虽然额颞叶痴呆病也具有一定的神经退行性疾病特征，但是为了提升文章意义，作者最后在阿尔茨海默病中探究Aβ堆积、炎症小体活化和tau病变之间的关系。先前有文章指出，Aβ堆积能够促进神经炎症和tau病变，而作者在本文中的研究发现NLRP3炎症小体促进tau病变和炎症发生，因此，作者猜想Aβ通过活化NLRP3炎症小体促进tau病变发生。首先，作者分离出星形胶质细胞，在体外使用Aβ刺激，发现炎症小体显著活化。随后，作者给小鼠脑部注射Aβ，发现当ASC或者NLRP3缺陷后，tau磷酸化水平和病变特征显著下降，这表明Aβ诱导tau病变发生依赖于NLRP3炎症小体。 总结这篇文章，作者揭示了NLRP3炎症小体在tau病变以及阿尔茨海默病发生发展过程中的作用。通过NLRP3炎症小体将阿尔茨海默病的三大主要特征β淀粉样蛋白斑块积累、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症紧密联系在一起。在单一靶向β淀粉样蛋白的药物都不奏效的情况下，为阿尔茨海默病药物研发提供新的思路。 |
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