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益赛普(Etanercept)是全人源化重组II型TNF受体(TNFR2)与抗体Fc所形成的融合蛋白，由上海中信国健药业有限公司研发和生产，于2006年在国内上市，它特异性抑制重要的炎症介质-肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。1998年，美国FDA批准Etanercept用于治疗类风湿关节炎，并在随后几年内，批准用于治疗强直性脊柱炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病和银屑病关节炎。河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)风湿病科王笑青 我国食品药品监督管理局(SFDA)批准益赛普用于治疗的风湿性疾病包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)以及银屑病(PS)。益赛普的成人推荐剂量与用法是，25 mg/次，皮下注射，每周2次。 与传统DMARDs相比，益赛普治疗RA的疗效特点是起效快，往往几天到2周，就可以显著改善关节炎炎症症状（如晨僵、肿胀、疼痛、压痛等），并提高患者生活质量。益赛普另一优于传统DMARDs的重要特性是它与甲氨喋呤(MTX)联用时可以显著抑制RA骨破坏。众所周知，RA骨质破坏最终会造成关节畸形、残疾，使病人丧失劳动能力，严重影响生活质量，而RA治疗的最终目标就是要延缓或抑制骨质破坏进程，最大限度保证关节功能，提高患者的生活质量。从这点看，益赛普联合MTX能阻止骨破坏进程具有突破性进展。益赛普对RA的骨保护还有一个有趣的现象，即有时临床炎症仍在持续，但影像学进展已停滞，即所谓“炎症与骨保护分离”。益赛普可以维持长病程RA患者的长期低活动度以及长期骨保护，国外报道疗效维持最长者已达10年。 在治疗强直性脊柱炎(AS)时，益赛普等TNF拮抗剂改善晨僵、腰背痛等症状的速度更快，两三天内即可见效。所以，国外AS治疗指南建议，抗TNF药物可以优先于传统DMARD治疗纯粹中轴受累的AS。除了显著改善脊柱炎症，MRI和CT检查还证实，益赛普对于AS骶髂关节炎和髋关节炎也有显著疗效。国外报道益赛普可以维持AS长期疗效，报道最长者已达4年。 益赛普治疗中、重度寻常型银屑病的临床疗效显著。此外，国外研究表明，益赛普联用MTX可以长期抑制关节炎型银屑病的骨破坏，报道最长疗效达2年。 美国FDA批准Etanercept用于治疗幼年型类风湿关节炎(JRA)。国外报道Etanercept治疗JRA起效快，疗效维持最长达4年多。而且研究发现，在JRA治疗时，患者因为药物原因引起的寄发感染等副反应明显低于成人RA患者，显示了益赛普在儿童中良好的安全性。 益赛普还可以用于治疗适应症之外的一些风湿性疾病，包括反应性和未分化关节炎、成人Still病(ASD)、皮肌炎和多发性肌炎、白塞氏病、硬皮病相关关节病等。 益赛普总体耐受性和总体安全性良好。结核病等机会感染发生率未较传统DMARD升高。益赛普还可用于肝功能正常且肝炎病毒(HBV、HCV)病毒负荷正常的患者。益赛普治疗过程中，应密切检测结核、肝炎病毒负荷等。 据国外文献报道,同类产品的不良反应还有如下报道，这些不良反应在本品的使用中也可能发生： ①感染 最常见的感染是上呼吸道感染。在安慰剂对照试验中，没有观察到严重感染的发生率有显著升高（安慰剂和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组的发生率都约为1%）。在所有临床试验中，RA患者中发生的严重感染有：肾盂肾炎，支气管炎，化脓性关节炎，腹部脓肿，蜂窝组织炎，骨髓炎，伤口感染，肺炎，足脓肿，腿部溃疡，腹泻，鼻窦炎和败血症。开放性试验中严重感染的发生率和对照试验中的发生率比较也基本相似。在上市后的应用中，严重感染包括败血症和死亡都有报道。有些发生在开始使用后几周内。许多患者除了患有RA外，还合并有其它问题（如糖尿病、充血性心衰、活动性或慢性感染）。一个有关败血症的临床试验（并非均为RA患者）提示重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗可增加已患败血症患者的死亡率。 ②免疫原性 对接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者进行了多时间点的抗重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白抗体的检测。大约6%接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者至少一次检测出针对TNF受体和其它重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白药物蛋白成分的抗体，均为非中和性抗体。未发现抗体产生与临床疗效及不良事件的相关关系。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。 ③自身抗体 对RA患者取多点血清对自身抗体进行了检测。在RA试验I和II中，ANA新发阳性（≥1:40）的患者比例重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组（11%）较安慰剂治疗组（5%）为高。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发抗双链DNA抗体的患者比例也较高，放射性免疫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组15%，安慰剂治疗组4%，绿蝇短膜虫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组为3%，安慰剂组则无。新发抗心磷脂抗体的患者比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组与安慰剂治疗组相似。在RA试验III中，和MTX组比较，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发自身抗体无明显差别。但长期应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白对自身免疫性疾病的影响还不清楚。 ④恶性肿瘤 在使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的对照试验中（对照治疗时间为3-6个月），3435名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗者中有2例淋巴瘤，1335名对照患者中未发生。 在有3389名RA患者接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗，平均治疗时间28个月（约8000人-年）的临床试验中，观察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在对照和开放试验中，4650名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗患者中（约9062人-年）观察到7例淋巴瘤，是正常人群中预期淋巴瘤发生率的2倍。 另外还有45例肿瘤发生，最常见的是结肠，乳腺，肺和前列腺肿瘤，发生率和类型同正常人群中的预期类似。在3年的观察中，对每6个月的肿瘤发生率进行分析发现没有明显变化。 ⑤血液系统 以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人有发生较罕见的红细胞、白细胞、血小板下降及极为罕有再生不良性贫血。因此在以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗期间， 如果发生血液系统的异常或感染的症状(例如：持续高热、咽喉疼痛、瘀斑、出血及面色苍白)应立即就医，而且立即对这些病人进行血常规检测；如果确认有血液系统的不良反应，应中止本品的治疗。 ⑥中枢神经系统 在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人中有发生中枢神经系统的脱髓鞘病变。不过与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生在使用本品前，对于既往有脱髓鞘病变的病人，应慎重考虑。 |
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