【糖尿病学术前沿】脑内胰岛素的作用

zjshzq 2020-08-27

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一项纳入了44,714例样本的荟萃分析发现，糖尿病会使痴呆症的发生风险增加约50%¹，糖尿病导致认知功能障碍的机制复杂多样，主要以胰岛素抵抗，特别是脑内胰岛素抵抗为中心，导致内皮细胞受损及血管异常；同时造成大脑神经细胞变性、信号传导异常，最终导致认知功能受损甚至痴呆的形成。可见脑内胰岛素抵抗在糖尿病脑部并发症的发生发展中发挥重要作用。

尽管胰岛素在外周组织中的作用已经被研究得相对透彻，但目前对其在脑内的多种作用却所知甚少。胰岛素在脑内的作用机制与外周存在明显差异，外周糖代谢调节作用或许只是胰岛素广泛生理作用的一方面。

胰岛素对脑的影响

脑内胰岛素主要来自于外周血液循环，脑内胰岛素水平远低于血液循环中的水平，但两者密切相关。胰岛素为大分子肽段，很难通过被动扩散的方式通过血脑屏障，但是外周胰岛素可通过选择性、载体介导的转运系统，经血脑屏障进入脑组织；在脉络丛处，血脑屏障上皮细胞和内皮细胞缺乏紧密连接，外周胰岛素通过扩散的方式经血-脑脊液屏障进入脑组织（图1）^2-3。

图1：胰岛素进入大脑的两种方式

胰岛素进入脑组织液后，与脑中的胰岛素受体结合，启动PI3K信号通路（控制代谢）及MAPK信号通路（调节线粒体功能、增殖和生长）发挥调控作用⁴。胰岛素受体在脑的神经元和胶质细胞中广泛表达，在下丘脑、小脑、皮质和皮质下区域表达最高，因此胰岛素可能在多个脑区发挥作用⁵（图2）。

图2：胰岛素受体基因表达谱

不同脑区的生理功能各不相同，因此胰岛素可通过与不同脑区的胰岛素受体结合发挥相应的稳态调节⁶、进食控制⁷、记忆形成⁸等调控作用（图3）。

图3：胰岛素在不同脑区的调控作用

脑内胰岛素作用对代谢的影响

脑内胰岛素不仅可以直接作用于神经系统发挥调控作用，还可以通过复杂又精密的机制调控全身的代谢状态，以下丘脑对糖代谢的调控为例（图4）⁵：

1. 进食促进胰岛素的分泌

2. 胰岛素通过血流到达大脑，特定的神经元感知胰岛素并触发外周效应。

3a. 脑源信号到达肝脏，抑制内源性葡萄糖的产生。

3b. 脑源信号促进胰岛素第二时相分泌。

4. 第二时相胰岛素分泌进一步抑制内源性葡萄糖的产生

图4：下丘脑对糖代谢的调节作用

此外，一项纳入15例（10例正常体重、5例肥胖）受试者的对照试验，对受试者经鼻给予胰岛素（可通过嗅神经元转运快速进入中枢神经系统）或安慰剂对照，通过高胰岛素正糖钳夹衡量受试者的全身胰岛素敏感性变化，结果发现鼻内胰岛素可显著改善体重正常受试者的全身的胰岛素敏感性（图5）⁹。

图5：经鼻胰岛素改善受试者的胰岛素敏感性

脑胰岛素抵抗的发展与潜在治疗手段

胰岛素抵抗通常被视为全身组织对胰岛素作用的敏感性下降。与之类似，脑胰岛素抵抗被定义为：脑细胞对胰岛素的反应下降，导致中枢神经系统（CNS）和外周调节代谢的能力减弱，同时调节认知和情感功能减弱（图6）¹⁰。

图6：脑胰岛素抵抗的机制与表现

对于脑胰岛素抵抗导致的神经病变，目前尚无有效的治疗方案干预上述疾病。不过近年来，以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为基础的降糖药物备受关注。体内和体外研究表明GLP-1和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可以促进神经细胞的增殖、分化和突起的生长、提高突触的可塑性和记忆的生成、调节神经细胞钙稳态，对于改善记忆功能障碍、神经运动障碍、缺血性脑血管损伤、氧化应激及视网膜退化等神经病变发挥重要作用¹¹。