胰岛素受体分布于动物和人体的多个组织器官中，包括大脑，然而最初脑内胰岛素受体的功能并不清楚。自2000年一项研究报道发现脑胰岛素受体特异性敲除后的小鼠出现进食增多、肥胖、血脂异常等2型糖尿病表型，胰岛素在大脑中的作用开始逐渐引起人们的兴趣。
1.胰岛素对大脑的影响
胰岛素可通过血脑屏障、脑脊液进入中枢神经系统，并通过受体介导的内吞作用进入组织液后，与大脑中的受体结合。胰岛素通过受体介导的内吞作用进入组织液后，与大脑中的受体结合，同时启动PI3K信号通路（控制代谢）及MAPK信号通路（调节线粒体功能、增殖和生长）[1]。
胰岛素受体分布于大脑特定区域，调节能量代谢平衡、情绪及记忆等（图1）[2]。目前研究发现脑内胰岛素作用包括以下几个方面：
1）减少食物摄取量；2）减少体重及脂肪含量；3）改善记忆功能。
图1. 胰岛素受体在大脑的分布
2.脑内胰岛抵抗与神经系统疾病
胰岛素抵抗即全身组织对胰岛素作用的敏感性下降，与之类似脑内胰岛素抵抗被定义为脑细胞对胰岛素的反应下降。而脑内胰岛素抵抗会引起胰岛素在中枢神经系统的生理性调节作用异常，导致全身能量、代谢失衡等多种不良后果（图2）[3]。其具体机制为：因脑内胰岛素受体表达下调，受体无法与胰岛素结合，引起下游信号通路激活异常。在细胞水平上表现为神经重塑性降低、受体调节神经元释放神经递质功能下降和神经元摄取葡萄糖减弱，最终引起中枢神经系统与外周组织代谢调节能力、认知和情感功能调节能力减弱，与代谢相关的神经系统病变的发生。
图2. 脑内胰岛素抵抗对全身代谢的作用
2型糖尿病和抑郁症是全球范围内致残的主要原因，且具有较高的共病率和致死性的不良结局。尽管这两种疾病之间的关联由来已久，但其潜在的分子机制仍不清楚。自从在大脑和大脑奖赏系统中发现胰岛素受体以来，越来越多的证据表明胰岛素能够调节多巴胺能(DA)信号传导和奖赏行为，脑内胰岛素抵抗在糖尿病和抑郁症的共同发病机制中扮演着重要角色。2023年4月12日，发表在Neurosci Biobehav Rev杂志（IF=9.052）的最新证据发现脑内胰岛素抵抗直接改变了中枢DA通路，这可能导致动机缺陷并引发抑郁症状，并强调了改善脑内胰岛素抵抗对于治疗糖尿病合并抑郁症的重要性[4]。
3.脑内胰岛素抵抗的治疗
胰岛素对大脑健康至关重要，外周和大脑胰岛素失调可能导致阿尔茨海默病和脑血管病变的发生。由此提出了一个新的治疗研究领域，即增加中枢神经系统中胰岛素的可用性或增加对胰岛素的敏感性可以预防或延缓阿尔茨海默病等与代谢相关的神经系统疾病[5]。
3.1鼻内胰岛素
外周胰岛素给药治疗糖尿病可能会引起非糖尿病个体的低血糖，也可能由于血脑屏障胰岛素转运受损而无效。因此，目前该领域的研究的重点是将胰岛素通过鼻内给药。在鼻内给药过程中，胰岛素通过大量血流沿着嗅神经通道和三叉神经血管周围通道进入大脑，绕过了血脑屏障。在阿尔茨海默病的动物模型中，鼻内胰岛素改善了阿尔茨海默病的病理，并保存了短期和长期记忆。对轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者开展的两项研究表明，鼻内胰岛素改善了患者的情景记忆。
3.2增强中枢和外周胰岛素敏感性
增加脑内胰岛素浓度的另一种策略是使用干预措施，使组织对较低的胰岛素浓度更敏感。一些胰岛素增敏剂二甲双胍已被测试可恢复中枢神经系统的胰岛素敏感性，但目前关于它们在人脑中作用的证据仍然较少。另外，以饮食模式和体力活动为目标的生活方式干预是外周胰岛素抵抗的有效调节因素，2015年以来，有人陆续提出将其可通过改善脑内胰岛素抵抗作为阿尔茨海默病的可能预防或治疗策略。
3.3 GLP-1受体激动剂
GLP-1作为一种生长因子，在外周注射或给药后，能通过血脑屏障，具有神经保护作用。动物及人体实验显示，GLP-1治疗后，能减少大脑炎症因子的释放、NO的合成及淀粉样变斑块，这与其改善脑部胰岛素敏感性、减轻脑内胰岛素抵抗有关。
大脑与外周组织器官的正常信号通路对维持机体健康代谢至关重要。进一步探索脑胰岛素抵抗发生发展的机制、开发在日常临床实践中识别脑胰岛素抵抗的方法并完善脑胰岛素抵抗的治疗方法，这些问题的解决不仅可以改善血糖和体重，还可以为痴呆症或抑郁症等常见的认知疾病带来实质性的益处。
参考文献
1.Zhang ZY, Dodd GT, Tiganis T. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(10):661-674.
2.Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(12):701-711.
3.Kleinridders A, Ferris HA, Cai W, Kahn CR. Diabetes. 2014;63(7):2232-2243.
4.Gruber J, Hanssen R, Qubad M, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2023;149:105179.
5.Kellar D, Craft S. 2020;19(9):758-766. doi:10.1016/S1474-4422(20)30231-3.
