2015年,Meltzer等[23]一项荟萃分析收录了1997—2005年的9项随机对照试验,针对12~70岁、FEV1占预计值为45%~90%的哮喘患者。与安慰剂组相比,所有研究都显示500 μg/d罗氟司特可增加FEV1;125 μg/d和250 μg/d剂量的疗效则未得到所有研究的证实。除了罗氟司特独自发挥的作用,还分析了罗氟司特合并ICS的疗效。与安慰剂组相比,当500 μg/d罗氟司特与500 μg/d丙酸氟替卡松合用时,罗氟司特似乎可增强后者的作用,但未达统计学意义(P=0.055 5);当与400 μg/d丙酸倍氯米松(BDP)合用时,显示出明显的增强作用(P=0.002 6)。该研究结果还显示,500 μg/d罗氟司特在治疗4~6周时的疗效没有达到统计学差异;治疗12~24周时FEV1改善,且随时间推移改善更为明显,提示罗氟司特可能对哮喘急性发作没有明显作用,需要更长的用药时间。
Meltzer的荟萃分析[23]虽然显示了罗氟司特的临床疗效,但未与常规哮喘用药对比。Bateman等[24]为此进行了一项荟萃分析,共包含1997—2005年间的7项双盲Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,旨在比较罗氟司特与两种常用治疗药物BDP和白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的疗效。这些研究来源于3 802例12~70岁的患者,分别接受了100、250和500 μg/d等3种剂量的罗氟司特,与每天服用两次400或500 μg BDP,以及10 mg/d孟鲁司特的患者对比。主要终点是FEV1的变化,次要终点包括FVC和呼气峰值流量(PEF)的改变,哮喘症状以及哮喘急救药物的使用次数。结果显示不同剂量罗氟司特都有显著疗效,但与BDP和孟鲁司特相比并没有显著差异,仅能证实其非劣效性。
值得注意的是,Bateman等[24]的荟萃结果显示,与BDP组相比,罗氟司特组患者出现腹泻、腹痛、头痛及其他消化系统不良反应的比例较高(6.1%∶11.5%)。与孟鲁司特组相比,罗氟司特组不良反应发生率也较高(腹泻0.6%∶4.7%,恶心1.0%∶5.9%,头痛2.5%∶7.0%)。尽管罗氟司特在2011年经过FDA批准用于慢阻肺的治疗,且安全性有保障,但在哮喘患者上的安全性仍需进一步研究。Chervinsky等[25]的荟萃分析收录1997—2005年间完成的10项有安慰剂对照的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,有5 169例12~70岁的哮喘患者,其中2 85例分别接受了125、250和500 μg的罗氟司特,显示不良反应与慢阻肺患者相似,皆表现为头痛、腹泻、恶心、体重减轻、失眠和精神症状;且随罗氟司特的继续使用而逐渐减轻。体重减轻是常见不良反应,包括哮喘和慢阻肺患者,提示可能是罗氟司特的特定药物作用[26]。这些短期不良反应与ICS的长期不良反应相反,因此对于必须长期治疗的哮喘患者而言可能是一种优势。总之,该报告证实哮喘患者对罗氟司特有良好的耐受性,不良反应多为轻、中度。
上述研究[23,24]皆显示,罗氟司特对哮喘的治疗作用需要足够长的时间,对哮喘急性发作的疗效并不显著。2007年,Louw等[27]对罗氟司特减轻早发型哮喘反应(EAR)和迟发型哮喘反应(LAR)进行了随机双盲实验,入选13例年龄18~50岁、FEV1占预计值≥70%、对组胺存在高反应性的过敏性哮喘患者。其中11例患者接受1 000 μg罗氟司特口服,2例患者接受500 μg口服。在给予研究药物后1 h进行过敏原攻击,将EAR定义为过敏原攻击后2 h内FEV1降低≥20%;LAR定义为过敏原攻击后2~9 h内FEV1降低≥15%。实验结果显示,与安慰剂相比,在治疗后的最初1 h内,患者FEV1的改善并无显著差异,提示罗氟司特没有急性支气管扩张作用;但减轻EAR,FEV1的变化幅度降低了10%;减轻LAR更为显著,FEV1的变化幅度达43%(P=0.000 9)。这证明罗氟司特可在患者体内通过抗炎作用预防过敏原攻击,对阐明其预防哮喘急性发作有重要参考价值。
上述试验显示罗氟司特单独应用治疗哮喘有一定效果;但亦可作为哮喘常规治疗的辅助用药。Bateman等[28]在2016年进行了Ⅱ期临床随机对照试验,选取了64例18岁以上且常规应用ICS控制不佳的哮喘患者,在维持现有治疗方案的基础上,用500 μg罗氟司特加10 mg孟鲁司特、安慰剂加10 mg孟鲁司特,分别治疗4周,其中包括4周的洗脱期。结果显示,对于中、重度的哮喘患者,单独使用孟鲁司特的疗效不显著;而与罗氟司特联合应用,肺功能和临床症状皆显著改善。相比于对照组,治疗组患者的平均FEV1改善100 ml(P=0.013),伴随白天症状和哮喘控制评分(ACQ-7)的改善,联合治疗在洗脱期也发现了遗留效应,提示罗氟司特可能需要更多的时间来体现其完整的效应。