作者：方冬 通信作者：周利群 作者单位 北京大学第一医院泌尿外科 北京大学泌尿外科研究所 国家泌尿男生殖系肿瘤研究中心，北京100034 引用本刊 方冬，周利群. 2020版EAU膀胱癌指南更新解读之三——上尿路尿路上皮癌诊疗进展[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（8）：573-574. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200714-00015. 2020年版欧洲泌尿外科学会上尿路尿路上皮癌的最新诊疗指南近期发布，相较于既往版本在以下方面进行了更新：①在致病因素和患者评估中强调了对于马兜铃酸和Lynch综合征的关注；②对肌层侵犯患者的治疗中强调了淋巴结清扫、围手术期化疗的意义；③针对转移性疾病的治疗列出了最新证据并推荐了相关治疗方案。本文针对该版指南中的一些更新重点问题进行介绍和解读。 2020年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)发布了上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)的最新诊疗指南，针对UTUC的致病因素、诊断、治疗等内容进行了更新。现针对该指南的部分更新重点内容进行解读。  一、致病因素方面：关注马兜铃酸和Lynch综合征 马兜铃酸服用史与吸烟史一样可以增加UTUC的患病风险，在诊疗中需要对患者含有马兜铃酸的药物暴露史进行评估(证据等级2级，推荐强度弱)。马兜铃酸主要通过形成马兜铃酸DNA加合物的途径导致UTUC的发生，其相关的UTUC患者存在女性多发、预后相对较好的特点。以上特点在中国人群中最为突出，指南援引了部分来源于中国人群的研究[1]。在临床工作中应对这些特点给予关注。 Lynch综合征是最常见的与UTUC有关的家族性癌症综合征，发病年龄较早，主要包括结肠癌、UTUC、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等。本版指南明确指出Lynch综合征患者具有患UTUC的高风险，可以采用阿姆斯特丹标准评估患者和家族成员(证据等级3级，推荐强度弱)。强调了进行错配修复基因的免疫组化染色检查、基因测序对于诊断Lynch综合征的意义。 二、肌层浸润性UTUC的治疗：强调淋巴结清扫和围手术期化疗 既往对于UTUC的淋巴结清扫，主要认为可以明确分期、指导辅助治疗，但对于是否改善预后存在争议[2]。近年来已经相继有研究结果证实，淋巴结清扫对于肌层浸润性UTUC患者可以改善预后，减少复发，即便清扫结果为阴性。因此，新版指南明确指出淋巴结清扫可以改善肌层浸润性UTUC患者的预后，并且对于肌层浸润性UTUC患者均推荐进行淋巴结清扫(证据等级3级，推荐强度强)。在清扫范围方面没有更新，肾盂肿瘤及输尿管上段肿瘤应考虑清扫同侧肾门淋巴结、主动脉旁淋巴结或腔静脉旁淋巴结，输尿管下段肿瘤则考虑清扫同侧髂血管淋巴结。 UTUC的化疗往往受到肾功能的限制，因此研究相对较少。既往研究结果显示新辅助化疗有降低分期的作用，辅助化疗可以降低疾病复发率和病死率。最新的一项Ⅱ期前瞻性随机对照临床试验结果显示，pT2～4N0～3M0期患者可以通过顺铂为主的辅助化疗获益。新版指南援引近期研究结果，认为围手术期化疗可以改善生存，对于肌层浸润性UTUC患者建议行围手术期化疗(证据等级3级，推荐强度弱)。在膀胱灌注化疗预防膀胱复发方面没有更新，仍推荐术后单次吡柔比星或丝裂霉素C膀胱灌注(推荐强度强)。 三、转移性疾病的治疗：基于手术、化疗和免疫治疗等的综合治疗 由于既往对转移性UTUC的研究较少，旧版EAU指南均未能针对这一部分人群给出明确的推荐意见。新版指南基于近年来有关铂类药物化疗和PD-1/PD-L1免疫治疗的相关研究，列出了相关证据，并且系统性地推荐了相关治疗。可以进行顺铂治疗的患者：一线治疗为使用基于顺铂的化疗方案，如吉西他滨+顺铂(GC)或丝裂霉素+长春新碱+阿霉素+环磷酰胺(MVAC)方案(推荐程度强)，不宜使用卡铂或非铂类化疗(推荐程度强)。而对于不适合顺铂治疗的患者，一线治疗为：根据PD-L1的表达情况应用免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗(Pembrolizumab)或阿特珠单抗(atezolizumab)(推荐程度弱)；如果PD-L1表达为阴性，则考虑基于卡铂的联合化疗方案(推荐程度强)。 二线治疗为：在顺铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的患者应用免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗(推荐程度强)或阿特珠单抗；只有在免疫治疗或化疗均不可行时，可以考虑长春氟宁(vinflunine)，否则其应考虑作为三线治疗或后续治疗选择。 这是首个针对转移性UTUC的推荐治疗方案，主要参考了近期一些有关免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗、阿特珠单抗等药物的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验结果[3]。相关药物已经被批准应用于以顺铂为基础的化疗过程中或治疗后疾病进展的患者。免疫治疗有望成为晚期UTUC患者的主要治疗方案。 参考文献（略） 相较于既往版本，新版指南在致病因素、手术治疗等方面进行了一定的更新，是对于近几年UTUC研究成果的概括和提炼。新版指南强调了对于可疑家族遗传性UTUC患者开展错配修复基因的检查、基因测序的意义，这些检查目前在我国UTUC患者诊疗中应用的报道还很少。在化疗方面，由于UTUC术前进行临床分期准确性欠佳，因而新辅助化疗应用受限；肾输尿管全长切除术后导致部分患者肾功能下降而不能耐受铂类为主的化疗，因此这部分患者的辅助性化疗也受到限制。 新版指南最大的亮点在于转移性UTUC的治疗，以往由于样本量问题该领域缺乏系统性的研究。近年来针对UTUC化疗方面的高质量研究相继开展，使得化疗在UTUC中(包括围手术期治疗和晚期治疗)的应用有了更多的证据。免疫治疗是近年来尿路上皮癌研究的热点，一些基于免疫检查点抑制剂的研究让我们面对晚期UTUC患者有了新的选择。目前免疫治疗多数证据来源于膀胱癌，期待能有更多直接来源于UTUC的研究，对于具体的治疗指征、药物选择能够提供更多的证据。 新版指南中援引了多篇来自中国人群的研究，包括致病因素、治疗方式等，也期待着中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌协作组等组织能够引导国内学者开展更多有关UTUC的基础与临床研究，为国际指南提供更高等级的证据。 (周利群)  原创声明 《中华泌尿外科杂志》公众订阅号 |
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