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尿结石的形成机制较为复杂，主要机制是成石物质的过饱和，以及成石促进物与抑制物间的不平衡。低枸橼酸尿症是促进结石形成的主要因素之一，临床上也已选择性或非选择性的将枸橼酸盐用于多种结石的治疗[1]，其中代表性药物是枸橼酸氢钾钠（Sodium potassium hydrogen citrate）。 枸橼酸氢钾钠具有很好的生理性氢钾钠离子配比，不仅具有碱化尿液的功效，还可以提高尿液中枸橼酸盐的浓度。该药具有溶解尿酸结石和防止新结石形成的功效，并作为胱氨酸结石和胱氨酸尿的维持治疗［2-3］，亦适用于含钙结石合并有低枸橼酸尿或高尿酸尿的结石患者。枸橼酸氢钾钠可通过数条途径抑制结石的形成以及促进结石溶解。 枸橼酸氢钾钠属于强碱弱酸盐,口服吸收后，可被代谢为碳酸氢盐，提高碱负荷，并且其中的K+,Na+在肾脏排泄时，也可促进HCO3-的排出,进一步提高尿液的PH值，从而具有很好的碱化尿液的作用。 碱化尿液的作用主要用于尿酸结石的溶石。尿酸结石的成因是低尿量、高尿酸尿和持续性尿液酸化，只要能逆转这三大成石因素，则可以达到溶石与防石的目的[3]。低尿pH是尿酸结石形成的重要因素之一。尿酸的溶解度具有pH值依赖性，在尿pH值为6.0时,尿酸的溶解度约为500mg/L，而在尿pH值为5.0时则降为100mg/L。当尿pH值大于6.5时，尿酸主要以离子型尿酸盐的形式存在，一般不会形成尿酸结石；反之，当尿pH值低于5.5时，尿酸全部处于非解离状态，如果此时达到过饱和状态，则会诱发尿酸结石形成。单用碱化疗法可使90%的尿酸结石溶解，因此，目前尿液碱化已成为治疗尿酸结石的“金标准”[4]。 通常枸橼酸氢钾钠用量约10g/d，可将尿pH提高并维持在6.5~6.8范围内。对合并高尿酸尿或高尿酸血症者的尿酸性结石患者，应合用别嘌呤醇或非布司坦治疗。碱化尿液治疗的目标是使尿PH在6.0和7.0之间；因为尿PH＞6.1时，不溶性的尿酸大量减少；当尿PH低于7.0时，则可减少磷酸钙结石的发生。Pak和其同事给予18例患者枸橼酸钾，平均用药时间为2.78年；发现尿平均PH从5.3上升到6.19，且尿中不溶性尿酸的水平明显下降，平均结石形成率从1.2枚/人/年降至0.1枚/人/年，缓解率达94%[5]。 碱化尿液还可以用于胱氨酸结石维持治疗。胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致，属常染色体隐性遗传。胱氨酸是相对不溶性物质，特别在生理范围的尿pH值中，胱氨酸几乎不溶，当其达到过饱和状态时便析出结晶，最终形成结石。在正常pH值范围的尿液中，胱氨酸溶解度的上限为300mg/L。当尿pH值提高至7.5时，其溶解度几乎可增加一倍。胱氨酸结石的治疗主要有两方面：一是降低尿中胱氨酸浓度，二是减少尿中胱氨酸来源。大量饮水和碱化尿液是胱氨酸结石的基本治疗方法[6]。基本用药是枸橼酸氢钾钠，服用剂量是将尿液pH值调整到7.0附近为宜。若尿中胱氨酸排泄量<500mg/d，可单用枸橼酸氢钾钠，剂量约9-12g/d。若尿中胱氨酸排泄量>500mg/d，可结合使用硫普罗宁之类的胱氨酸结合剂。 碱化尿液也可以使用碳酸氢钠，但是碳酸氢钠的使用会增加钠离子的负荷，增加尿钙的排泄，而促进钙结石的形成[5、7]。碱化尿液部分高尿酸血症病人，可能还有高血磷酸，应用碳酸氢钠，可导致磷酸盐的肾脏沉积，引发急性肾损伤[8-9]。 早在1931年，Osterv首先提出尿液中枸橼酸浓度的降低可促进含钙结石的形成。1934年，Boothby and Adams发现两例结石患者的尿液枸橼酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视，研究者认为低枸橼酸盐尿仅出现在尿路感染的患者，把低枸橼酸尿归结为细菌感染的结果[3]。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸橼酸盐排泄减少。1985年7月，美国食品药物管理局批准枸橼酸钾作为单味药治疗低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石[10]。枸橼酸主要通过肾脏排泄，在肾中大约65%-90%的枸橼酸被肾小管重吸收，进入细胞后枸橼酸完全代谢成Co2和H20，为肾脏氧化代谢提供10%的能量。其余10%-35%的枸橼酸在尿液中以原形形式存在[2]。 低枸橼酸尿症的发生最常见于全身性酸中毒，低血钾，饮食和慢性腹泻[8]。低枸橼酸尿症是结石形成的主要因素之一，低枸橼酸尿症人群患尿石症的危险性是尿枸橼酸水平正常人群的1. 5倍多。虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿，但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600mg。目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度，而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。事实上，尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平，应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限，更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h，女性550mg /24h。 枸橼酸氢钾钠口服后降解较完全，仅有1.5%至2%的原型药物在尿液中出现，服用10g枸橼酸氢钾钠颗粒产生约36mmol枸橼酸，相当于少于2%的日剂量在体内参加了能量代谢。尿枸橼酸排泄量增加，不仅可预防结石的生成，亦可降低结石生长的速度。高尿酸性草酸钙结石的发生是以尿酸盐成核并随后形成草酸钙结石。因此，已有研究发现，使用抑制尿酸分泌的药物联合枸橼酸氢钾钠可减少草酸钙结石的形成率与生长速度，即使在尿酸持续升高的情况下，补充枸橼酸盐也可减少结石的发生[11,12]。。 含钙结石主要包括草酸钙和磷酸钙结石。枸橼酸氢钾钠对尿中含钙结晶的形成具有抑制作用，对于防治含钙结石形成具有重要意义。口服枸橼酸氢钾钠疗法已被证明可以有效的预防复发性含钙结石【4】。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质，因而是一种强力抑制物。 在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物，使钙离子的活性下降，从而降低磷酸钙和草酸钙在尿中的过饱和。目前并不完全清楚枸橼酸与钙的络合机制，但研究已证明其涉及钙-柠檬酸-磷酸盐复合物的形成。复合物被吸附到晶体表面,封闭了其上的生长点,以极高的效率阻止晶格的进一步构建。同时,通过电化腐蚀效应使已结晶的钙盐中钙离子与枸橼酸形成可溶性络合物,枸橼酸或枸橼酸浓度越高,可以使钙离子在其水合电离方程中被分解的越快。枸橼酸盐与钙形成复合物，从而减少尿中钙盐的饱和度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。复合物的形成过程依赖于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸橼酸本身的增加更重要。 枸橼酸可以直接抑制草酸钙或磷酸钙结晶的成核、生长和聚集。枸橼酸还可以在草酸钙(CaOxa)的2种水合物COM和COD表面上发生吸附。1994年Cody等研究表明，枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位，从而抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了[13]。 枸橼酸及其盐与尿液中的Ca2+形成难于离解，但又可溶的枸橼酸钙后，可以随着尿液排出体外，从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。在模拟递质中，添加1.49 mmol/L的枸橼酸，对草酸钙自发沉淀的抑制活性可以提高76％；当枸橼酸的浓度为0.285 mmol/L时，一水草酸钙晶体的生长速度降低50％。国内有学者进行了枸橼酸氢钾钠的体外研究，在结石患者尿液中加入枸橼酸氢钾钠研究对草酸钙结晶的影响。并设对照组（没加枸橼酸氢钾钠）。研究发现加入枸橼酸氢钾钠的对照组晶体尺寸明显减小,由22.8μm×10.0μm减小到16.0μm ×12.0μm。晶体由棱角分明变成圆角六边形，而且晶面由长而窄转变成短而宽。研究结果提示：①加入枸橼酸氢钾钠可以溶解结石颗粒使之体积变小，容易排出。②加入枸橼酸氢钾钠可以消融结石棱角，排出时不易划伤尿路引发感染等并发症[14]。 枸橼酸根离子由于其特殊的空间结构，不但能同钙离子强烈地配位，抑制尿石矿物的成核和生长，而且还能影响尿液环境，使其不利于泌尿系结石形成。在液体中，晶体离子聚集主要受三种机制控制：分子范德华力(Vander waals)、粘结力(Viscous binding)、静电斥力(Electrostatic repulsion)。而溶胶体系中2个胶体粒子之间的静电斥力较范德华力大，溶液电解质浓度强烈影响静电斥力位能的形状和位置。枸橼酸根离子可以破坏分子范德华力、粘结力(Viscous binding)及静电斥力间的平衡，从而不利于结晶的生成。 正常人和尿石症患者的尿中大分子不仅在浓度上存在差异，而且在结构和性质上存在差异。大分子物质中有成石促进因子如骨桥蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，结石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非浓度)比正常人低。枸橼酸可以增加尿中抑制草酸钙聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同时抑制尿骨桥蛋白的表达，骨桥蛋白是尿结石基质蛋白的重要组成[3]。 自体外碎石和体内碎石技术问世以来，药物疗法已成为当今碎石疗法的重要辅助手段。枸橼酸盐可以作为ESWL、经皮肾镜碎石（PCNL）和输尿管镜碎石（URS）术后的辅助用药。体内外碎石后的患者口服枸橼酸盐，可以抑制残石和结晶的重新聚集。冲击波碎石（SWL)后的残石较多，可能再长大，引起结石复发，结石的再发事件的发生率在27％至50％ [15-16]。新近研究证实，枸橼酸盐的非选择性用药有助于碎石后清除残石，即使残石持续存在，亦可减少结石复发的概率[17-18]。 部分尿酸结石因取向附生作用，表层可能沉积草酸钙结晶，粉碎结石表面的草酸钙晶体层后，枸橼酸盐应用就可直接溶解内部的尿酸成分。Preminger的研究认为SWL后，让患者服用枸橼酸盐1个月有利于残留结石碎片排出[19]。对于较大的尿酸结石，在SWL前常规使用枸橼酸氢钾钠，可降低结石表面能量，减少冲击次数，有利于结石粉碎。此外，使用枸橼酸氢钾钠进行尿液碱化是胱氨酸结石SWL非常有用的辅助治疗。其一，可降低结石的表面能量，有利于结石的破碎；其二，可防止砂粒重新集结，有利于残石的排出。胱氨酸结石是复发率最高和生长最快的一种结石，因此，患者必须终生坚持碱化治疗，这对于控制结石复发比较有效。 体内留置双J管的难以拔出率与留置时间呈正相关，即伴随置管时间的延长，体内双J管难以拔出率也相应增加。对于需要较长时间留置双J管的患者来说，可以通过口服枸橼酸氢钾钠来延长双J管在体内的留置时间。 综上而述，枸橼酸氢钾钠是防治泌尿系结石最常用的药物之一，在临床应用取得较好的效果。该药能够碱化尿液、补充尿枸橼酸盐、降低尿钙饱和度以及抑制钙盐结晶。枸橼酸氢钾钠适合尿酸性结石及胱氨酸结石的治疗，适用于含钙结石合并有低枸橼酸尿或高尿酸尿的结石患者，也可辅助体内外碎石后残石的清除。尽管如此，初次使用该药之前应检查肾功能和血清电解质。此外，枸橼酸氢钾钠不能用于急性或慢性肾衰竭病人，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸-碱平衡失调(碱代谢)或泌尿系慢性解脲酶微生物感染。 1. 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