中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识（二）

中华内分泌代谢杂志

二、住院高血糖的诊断标准

目前各权威学术机构对住院高血糖的诊断标准基本达成共识,如AACE/ADA、ACP及英国国家健康服务机构(NHS)下的英国国家健康与临床优化研究所(NICE)都一致建议将住院期间任意时点的血浆葡萄糖水平＞7. 8mmol/ L 作为住院高血糖的诊断标准(E级),本共识采纳这一诊断标准。

住院高血糖患者包括:应激性高血糖、药源性高血糖如糖皮质激素所致高血糖、糖尿病前期、新诊断糖尿病、已知糖尿病及妊娠期显性糖尿病和GDM 等。

三、成人住院患者高血糖的流行病学

因诊断标准不一,各家报道难以直接对比,但总体看成人住院患者高血糖的患病率较高。2011 年公布的美国最大规模住院血糖控制情况调查结果显示:住院高血糖(＞10mmol/L)的发生率ICU为32.2%,非ICU为32%;同时低血糖(＜3.9mmol/L) 的发生率ICU 6.3%,非ICU 5.7%。国内成人MICU 收治患者的高血糖(FBG＞7mmol/L或随机血糖＞11.1mmol/L)发生率为26.3%。

心血管病患者合并高血糖的现象更普遍,约75%的冠心病患者及68.7%的高血压住院患者合并高血糖。住院患者高血糖与预后的相关性研究甚多,多数研究发现:不论有无糖尿病史,住院患者的高血糖与预后不良甚至死亡相关,未诊断糖尿病者住院高血糖是死亡的独立预测指标。血糖控制不佳与患者感染、心血管事件、致死致残率及医疗费用增加等密切相关。

四、个体化血糖控制目标的循证医学证据

多项住院患者高血糖干预研究的结果对血糖控制目标值的确定经由先追求严格控制,继而又由严格转为较宽松控制不尽相同的曲折过程。

Van den Berghe等2001 年发表的研究结果显示: 在SICU, 胰岛素强化治疗组(血糖控制在4.4～6.1mmol/L)较常规治疗组(血糖控制在10～11.1mmol/L)的死亡率和并发症发生率显著减少,该项研究引起了强烈反响。对住院患者尤其是ICU 患者进行严格控制血糖(4.4～6.1mmol/L)一度成为绝大多数临床医生的选择。

2006 年,该中心又发表了一项MICU 的研究结果,发现在这类患者中胰岛素强化治疗虽没有降低死亡率,但明显降低并发症发生率。随着糖尿病控制和并发症试验( DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果公布,对新诊断糖尿病患者进行严格血糖控制逐渐达成共识。

但后续多个研究发现,在ICU,严格血糖控制时住院患者死亡率不仅没下降,反而增高,这可能与严格控制血糖带来的低血糖事件增加有关。针对普通病房的一项调查显示:住院患者低血糖发生率为7.7%,低血糖使住院死亡率、出院后1年内死亡率、住院天数及费用显著增加。这些数据引发了对住院患者强化血糖管理安全性的质疑。

2009年,另一项里程碑的研究——评价正常化血糖管理对ICU患者死亡率的影响(NICE–SUGAR)结果发表:与严格控制血糖组(4.55～6.0mmol/L)相比,常规血糖控制组(≤10mmol/ L)死亡率明显降低。该结论与Van den Berghe 研究结果截然相反。

尽管有学者对NICE–SUGAR提出了一些质疑,如控糖方法不同、未阐明低血糖发生率与死亡率是否相关等。但近年来,糖尿病患者心血管风险干预研究(ACCORD)、退伍军人糖尿病研究(VADT)、糖尿病与心血管疾病行动研究(ADVANCE)均显示对病程较长或心血管风险较高的糖尿病患者的血糖控制并非越严越好。

2009年完成的中国糖尿病住院患者低血糖调查的结果也显示:14.9%的糖尿病患者在住院期间发生夜间低血糖,胰岛素强化治疗是住院低血糖的主要诱因。有鉴于此,住院患者血糖管理应个体化的观点开始得到临床医生的认同。

根据我国成人住院患者情况,本共识个体化血糖管理目标按不同病情分层如下:

(一) 非手术住院患者

1. 新诊断、病程较短、无并发症和严重伴发疾病的非老年(＜65岁)糖尿病患者:受经济水平、营养状况、环境污染等因素影响,糖尿病发病有年轻化的趋势,尤其30～50岁的新诊断糖尿病患者数量快速增加。

这些患者大多除糖尿病外并无并发症和其他疾病,预期寿命长。UKPDS提示:对病程较短、病情较轻的新诊断糖尿病患者进行早期强化降糖治疗,能使微血管并发症的发生风险减少29%;后续10年的长期观察证明早期严格控制血糖显著降低患者心血管疾病

的风险。美国内分泌学会(TheEndocrine Society)2012 年《非重症患者住院高血糖管理》建议针对那些血糖能达到良好控制而无低血糖现象的患者,可以设定更低的血糖控制范围。因此,该类病情患者若降糖治疗无低血糖及体重增加(超重与肥胖患者)等不良反应,血糖控制应尽量接近正常,这些患者大都可在门诊治疗,若住院,则建议高血糖管理目标采用严格标准(B级)。

2.低血糖高危人群:最新的meta 分析汇总了9项随机对照研究和10项观察性研究,评价住院的非ICU患者中强化血糖控制与死亡和并发症发生的关系。结果显示:与常规治疗组相比,强化血糖控制组在降低感染率方面较常规治疗组有明显改善(RR:0.41；95%CI 0.21～0.77),但低血糖风险(尤以外科常见)有增高趋势(RR:1. 58；95%CI 0.97～2.57),两组在死亡率、心肌梗死、脑卒中方面并无显著差异。

UKPDS、前瞻性吡格列酮对大血管事件影响的临床研究(PROactive)、ADVANCE、VADT 及ACCORD 五项大型临床研究的meta分析也显示强化治疗组的严重低血糖发生率高于常规治疗组,分别为2.3% 和1.2%。低血糖会直接造成相应的严重临床后果,而且频繁或严重的低血糖会明显降低患者对血糖控制达标的性。因此,低血糖高危人群住院期间的血糖管理目标建议采用宽松标准,甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L(B级)。

3.脑心血管病患者及脑心血管病高危人群:糖尿病的脑心血管并发症包括脑卒中、冠心病及心力衰竭等。糖尿病患者患心脏病的几率约为一般人的3倍,而ADVANCE 发现亚洲人(其绝大部分为中国人)糖尿病脑血管病发生机会明显高于心脏病。已患脑心血管病或其高危人群相关的研究如ADVANCE证明:较平稳的血糖控制5年左右不能降低心血管事件发生风险。

甘精胰岛素初始干预与转归的研究(ORIGIN)也再次证实严格血糖控制6年多不能减少已患心血管病或心血管病高危人群的心血管死亡。另一方面,ACCORD研究还发现,强化治疗组虽然高血糖得到迅速改善,但该组全因死亡率和心血管事件相关死亡率都明显高于常规治疗组,过度严格和较快的血糖控制带来更多的低血糖事件及体重增加可能是主要原因。

国内针对因急性心梗入院的患者血糖控制与住院死亡及3年死亡的临床研究显示,与正常血糖组相比,高血糖和低血糖都会导致短期和长期死亡风险的增加。因此,对于脑心血管病患者及脑心血管病高危人群,因各种原因需要入院治疗时,血糖管理目标设定为宽松或一般控制标准,尽力避免低血糖和血糖大幅波动,脑心血管病患者甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L(A级)。

4.特殊人群:

(1)肝肾功能不全:绝大多数入院治疗的肝肾功能不全的患者病情重,在控制血糖时会采用胰岛素治疗,但他们均是低血糖的高危人群,主要是尽力避免低血糖发生。针对这些患者我们建议住院高血糖控制目标应宽松,甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L(E级)。

(2) 糖皮质激素治疗:血糖升高和感染机会增加是糖皮质激素治疗的常见不良反应,长期应用或单次应用均可以诱发或加重糖尿病和感染。患者使用糖皮质激素治疗时应监测血糖水平,根据血糖情况及时给予胰岛素等药物控制血糖。随着糖皮质激素剂量的改变,降糖治疗也应及时调整。糖皮质激素治疗时,建议血糖管理目标采用一般控制标准(E级)。

(3) 高龄老年患者:随着经济、医疗、营养等多方面的改善,中国人平均寿命明显延长,高龄老年患者数量也在日益增加。这类患者多伴有各脏器功能减退,有更高的脑心血管风险如脑卒中及心肌梗死,总体人群预期寿命较短。因此在日常治疗中要求放宽对逸80岁的高龄老年糖尿病患者的血糖控制目标,严防低血糖的发生是降糖的前提。

因为老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变,容易发生无感知性低血糖,且他们对低血糖耐受性差,患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷,尤其发生在夜间更危险,往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡;而且老年人多伴有脑心血管动脉粥样硬化,一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中。

此外,还要考虑超老年患者肝肾功能减退致药物代谢障碍,体内蓄积而引发低血糖。应该严格综合评定获益/风险比。高龄老年患者住院高血糖管理主要是防止严重高血糖和不要发生低血糖,目标采用宽松标准,甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L(E级)。

(4)预期寿命＜5年,如癌症、精神或智力障碍、独居、胃肠外营养或胃肠营养等:预期寿命＜5 年如疗效不好的恶性肿瘤患者,严格控制血糖的获益/风险比显著下降；因精神或智力障碍(如老年痴呆症)等执行治疗方案较为困难；独居的老年人因缺乏照顾, 一旦发生严重低血糖不能及时发现和救治。针对这些患者, 住院治疗期间血糖控制目标建议采用宽松标准,甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L(E级)。

独居的非老年患者,若无低血糖风险及脑心血管病等,预期寿命长,生活自理能力好,若能够避免一旦发生严重低血糖不能及时发现和纠正的危险,早期较严格控制血糖能显著降低患者并发微血管、大血管疾病的风险,建议血糖管理采取一般控制目标(E级)。

围手术期、合并消化道疾病进食困难等重症患者在禁食状态下,给予全胃肠外营养(TPN),通过静脉途径给予患者每日所需的全部营养素,其中含有高浓度葡萄糖,容易引起血糖水平升高。某些患者接受胃肠营养治疗时从胃管给予含碳水化合物、蛋白质等多种营养成份的营养液,对血糖的影响类似进餐。这些患者病情重,多伴有其他脏器病变,血糖控制目标采用宽松标准(E级)。