去泛素化酶OTUD5与泛素连接酶TRIM25协同调控肿瘤进程

蛋白质泛素化修饰是一种泛素蛋白依赖的蛋白质翻译后修饰形式，其通过对目标蛋白的调控参与了几乎所有的细胞活动【1】。泛素蛋白分子序列高度保守，它在三酶系统的催化下，以共价键的形式连接到目标蛋白上。首先，泛素分子被ATP依赖的泛素激活酶E1激活，从而使泛素C末端的甘氨酸残基与泛素激活酶E1活化的半胱氨酸残基以硫脂键进行连接，并释放出AMP；此反应伴随的结构重排增加了这一复合体对泛素结合酶E2的亲和性，从而促进了泛素蛋白和泛素结合酶E2半胱氨酸残基的链接；最后，在泛素连接酶E3的作用下，泛素蛋白被特异性的连接到靶蛋白上【2，3】。泛素化是一个可逆的过程，而泛素化的逆反应——去泛素化，受到去泛素化酶（deubiquitinase，DUB）的催化。人类基因组一共可以编码100种左右的去泛素化酶，Ovarian tumour (OTU) 去泛素化酶家族是其中的重要成员，其被证明在多种关键的细胞活动中发挥着重要调控作用。

此前，赵文会组研究显示OTU家族成员OTUD5通过调控Ku80的蛋白质稳定性在DNA双链断裂损伤修复过程中发挥了积极地作用【4】。近日，北京大学医学部赵文会组和苏州大学附属张家港医院李大为组合作在Nature communications杂志上发表了题为“OTUD5 cooperates with TRIM25 in transcriptional regulation and tumor progression via deubiquitination activity”的研究论文，揭示了去泛素化酶OTUD5通过去除泛素化链接酶TRIM25的泛素链接，进而调控其转录调控活性肿瘤进程的相关机制。

明确肿瘤细胞增殖的调控机制对于改善临床治疗至关重要。作者首先利用RNAi敲低和克隆形成实验相结合的方式系统性鉴定了OTU家族成员在肿瘤细胞增殖过程中的影响，其中，去泛素化酶OTUD5敲低显著促进了肿瘤细胞增殖。进一步的研究显示，OTUD5可以调控TRIM25蛋白的泛素化水平及转录活性，进而影响抑癌因子PML nuclear body的形成。研究人员进一步利用非小细胞肺癌细胞探究了该机制的普遍性，同时，TCGA数据库的数据分析也显示了OTUD5基因的普遍抑癌特性。有趣的是，研究人员进一步探究了OTUD5对已知的TRIM25目标蛋白MAVS 【5】和14-3-3 sigma 【6】泛素化水平的调控，结果显示OTUD5同样能影响二者的泛素化水平。该研究为去泛素化酶和泛素连接酶的协同作用提供了新的例证，也为癌症治疗提供了潜在的药物靶点。

据悉，该项工作由北京大学医学部赵文会团队和苏州大学附属张家港医院李大为团队合作完成，北京大学医学部赵文会组李方周博士为本文的第一作者，赵文会和李大为为通讯作者。

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https://www./articles/s41467-020-17926-7

制版人：琪酱

参考文献

1. Hochstrasser, M. Origin and functionof ubiquitin-like proteins. Nature 458, 422-429, doi:10.1038/nature07958(2009).

2. Hershko, A. &Ciechanover, A. The ubiquitin system. AnnuRev Biochem 67, 425-479, doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.425(1998).

3. Clague, M. J.,Heride, C. & Urbe, S. The demographics of the ubiquitin system.Trends Cell Biol 25, 417-426, doi:10.1016/j.tcb.2015.03.002 (2015).

4. Li, F. et al. The deubiquitinase OTUD5regulates Ku80 stability and non-homologous end joining. Cell Mol Life Sci, doi:10.1007/s00018-019-03094-5 (2019).

5. Castanier, C. et al. MAVS ubiquitination by the E3ligase TRIM25 and degradation by the proteasome is involved in type Iinterferon production after activation of the antiviral RIG-I-like receptors. BMC Biol 10, 44, doi:10.1186/1741-7007-10-44 (2012).

6. Urano, T. et al. Efp targets 14-3-3 sigma forproteolysis and promotes breast tumour growth. Nature 417, 871-875,doi:10.1038/nature00826 (2002).