药物将成为治疗慢性硬膜下血肿的新模式

摘  要

慢性硬膜下血肿的发病机制有待进一步阐明，手术疗效未臻满意，目前尚缺少被公认有效的药物治疗。中华医学会神经外科学分会指导天津医科大学总医院神经外科组建东方神经外科循证研究协作组，开展了机制研究和小剂量长疗程（阿托伐他汀）治疗临床研究，证实新疗法有效并获得了循证医学Ⅰ级证据，已在我国广泛应用，正在改变对该病治疗模式。

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是一种特殊类型的脑损伤，国内外教科书通常将其归为脑外伤的一个亚类。CSDH发病率约1/10~13.1/10万人，70岁以上老年人发病率是年轻人的5倍以上，除人口老龄化因素以外，抗凝及抗血小板药物的广泛应用也与其发病率增高密切相关。到2030年CSDH将可能成为神经外科最常见的疾病之一。

目前，CSDH发病机制尚不十分明确，但现有证据证实其发病与下列因素密切相关：（1）外力作用引起颅内微小损伤出血，导致血液进入并聚集于硬膜下腔；（2）病灶局部促炎性细胞因子白细胞介素6（IL‐6）和肿瘤坏死因子α（TNF‐α）等大量分泌，同时抑炎性细胞因子白细胞介素10（IL‐10）减低，导致局部高炎症反应；（3）病灶局部血管内皮生长因子（VEGF）和组织生长因子（TGF）大幅增高，导致局部大量幼稚血管新生。近期研究还发现，CSDH患者循环血中调节性T细胞（Treg）和内皮祖细胞（EPC）的数量降低和功能下降，导致患者体内免疫调节能力和血管成熟及修复能力减低。目前认为，上述因素的共同作用导致硬膜下出血局部损伤与修复失衡，进而导致血肿壁上“幼稚血管新生‐内皮细胞损害‐血管渗漏”反复出现是CSDH发病的关键。

少部分CSDH患者经观察和对症治疗，血肿可自然吸收，但是多数CSDH如果不经治疗，血肿会逐步增大并压迫脑组织，甚至可能危及生命。自从18世纪被认识以来，CSDH一直以手术治疗为主。目前常用的手术包括钻孔或锥孔引流术、小骨窗开颅术或内镜辅助下血肿清除术等。大多数患者手术治疗效果良好，但仍有部分患者术后复发，且有报道称其复发率最高可达33%。有些患者因此不得不接受多次手术治疗并导致更多并发症和危险。CSDH患者大多高龄体弱，并常常合并心、脑及肺等重要脏器或系统性疾病，手术治疗的风险较高，常可产生严重并发症甚至死亡（死亡率最高达33%）。报道显示，90岁以上CSDH患者总体预后良好率仅24%。

正是基于上述因素，人们从20世纪60年代就开始探索CSDH的药物治疗，但其探索并不顺利。大剂量地塞米松、血管紧张素转换酶抑制剂、氨甲环酸、塞来昔布和草本药五苓散、血府逐瘀汤等相继被用于治疗CSDH，结果却显示，这些药物疗法要么疗效不确切、副作用巨大，要么其有效性未能在临床随机双盲对照研究（RCT）中被证实，因此，迄今还难以获得可应用可推广的证据支持。

针对CSDH患者体内免疫调节能力和血管成熟及修复能力减低，以及硬膜下出血局部损伤与修复失衡，天津医科大学总医院神经外科团队通过一系列基础与临床研究，提出了小剂量、长疗程阿托伐他汀治疗CSDH新方法。在中华医学会神经外科学分会领导下，中国东方医学循证研究协作组（Oriental Neurosurgery Evidence‐Based‐Study Team，ONET）经过充分准备，组织国内25家医疗机构的神经外科，历经3年完成了小剂量、长疗程阿托伐他汀治疗CSDH的RCT。结果分析显示，8周后阿托伐他汀治疗组（试验组）的血肿减少量较对照组多12.55 ml，且患者的神经症状显著改善。试验组仅11例患者因血肿增大或症状加重转手术，而对照组此数高达23例。所有患者均未出现需要处理的严重毒副作用。获得了CSDH药物治疗的Ⅰ级循证医学证据。在此基础上，研究者针对小剂量阿托伐他汀在抑制局部过度炎症反应时作用较弱、起效较缓的不足，开展了小剂量地塞米松短期应用辅助小剂量阿托伐他汀治疗CSDH的探索。经临床病例证实，此新方案大大提升了小剂量阿托伐他汀的临床疗效，现已注册开展了进一步的RCT研究。

小剂量、长疗程阿托伐他汀治疗不但能为CSDH患者提供一种简便易行且痛苦较小的治疗手段，还可用于防治术后复发，尤其是可为高龄体弱、难以耐受手术或术后反复复发的患者提供一种安全有效的治疗方法。该治疗方法已在国内得到了广泛应用，并被国家卫生健康委员会编写的《慢性硬膜下血肿临床路径（2016年县级医院版）》采纳，使许多CSDH患者避免了手术，减少了治疗风险和医疗费用。在2019年中华医学会神经外科学分会第十八次学术会议上，经与会专家充分讨论，形成了《慢性硬膜下血肿药物治疗的专家共识》，此共识的发表将进一步推动阿托伐他汀治疗CSDH的临床应用，更好更多地造福国内外广大患者。

如东人民医院神经外科，1994年开展脑出血穿颅清除术、2004年开展神经介入诊治术、2015年开展脑梗死动脉取栓术等临床新技术，并达到国内先进水平，现为全国颅内血肿微创穿刺清除技术协作医院、中国卒中中心联盟单位、江苏省卒中急救地图成员单位，以其在脑血管病救治方面精湛的技术和丰富的经验，为如东及周边地区广大百姓提供优质、高效、便利的医疗服务。