|
方峰. 感染相关性黄疸的诊断和治疗 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (07): 494-496. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.07.004
作者：方峰 单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 通信作者：方峰 Email：ffang@tjh.tjmu.edu.cn 感染是儿童常见疾病，病原微生物感染或其致病物质如其组分或毒素可通过直接细胞毒作用或者诱发肝脏微循环障碍或免疫性损伤等机制引起黄疸。本文提出感染相关性黄疸的定义，并就其常见类型及致病机制、临床特点和诊断要点以及利胆治疗策略与方案等进行讨论。 黄疸是由于血清胆红素沉积于富含弹性纤维的皮下组织，引起巩膜、皮肤和黏膜黄染的表现，由胆红素代谢障碍所致，以血清胆红素增高为其必备条件。引起黄疸的病因很多，经典分类法将其分为三大类，包括溶血性黄疸(又称肝前性黄疸)、肝细胞性黄疸(又称肝内性黄疸)和阻塞性黄疸(或称梗阻性黄疸，又称肝后性黄疸)。近些年来，最常将黄疸分为四类：(1)溶血性黄疸；(2)肝细胞性黄疸；(3)阻塞性黄疸；(4)胆红素代谢功能缺陷[1]。感染相关性黄疸，顾名思义是由感染所致黄疸，可定义为由病原微生物感染或其致病物质如其组分或毒素的直接细胞毒作用或者诱发肝脏微循环障碍或免疫性损伤等机制引起的黄疸。其最常见类型为肝细胞性黄疸如急性黄疸型病毒性肝炎，其次为阻塞性黄疸如急性淤胆型病毒性肝炎，少见溶血性黄疸如肠出血性大肠埃希氏菌O157∶H7感染可并发溶血尿毒综合征。本文主要介绍感染相关性黄疸常见类型致病机制、临床特点和诊断要点以及利胆治疗策略与方案，重点关注感染相关性胆管消失综合征和严重感染相关性肝病。 1 感染相关性黄疸的发病机制 病原微生物引起黄疸时常可涉及多种途径或机制，例如人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)既可影响红细胞膜功能而致溶血；也可感染肝细胞导致肝细胞破坏；还可感染胆管上皮细胞引起肝内胆汁淤积。 1.1 病原微生物引起溶血性黄疸的主要机制 (1)直接感染和破坏红细胞：如疟原虫在红内期，裂殖体增殖而致红细胞破裂；(2)改变红细胞膜：如HCMV可通过影响红细胞膜珠蛋白功能而导致红细胞变形能力下降；(3)免疫机制：是感染因素导致溶血的常见机制，可涉及Ⅱ型、Ⅲ型或Ⅳ型变态反应，如EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)可诱导机体产生自身抗体来破坏红细胞；(4)毒素作用：如肠出血性大肠埃希氏菌O157∶H7可产生志贺毒素Ⅱ(Stx-Ⅱ)，后者可选择性破坏肾小球血管内皮细胞，引起血管内发生微血管病性溶血性贫血。 1.2 肝细胞性黄疸的主要机制 (1)直接破坏肝细胞：很多嗜肝微生物对肝细胞有直接细胞毒作用，通常见于可寄生于肝细胞内的病原体，如丁型肝炎病毒，有很强的直接细胞毒作用；(2)诱导免疫性病理损伤：这是很多嗜肝微生物都具备的肝细胞损伤机制，如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒损伤肝细胞都是以免疫性损伤机制为主；(3)肝脏灌注不足和微循环障碍：常见于重症感染时，由于全身血流重新分布导致门静脉及肝动脉血流降低，或病原微生物释放内毒素等引起白细胞和血小板黏附与聚集，以及肝窦内皮细胞肿胀而致肝脏微循环障碍；(4)毒素作用与炎症反应：内毒素可直接与肝细胞膜结合导致肝细胞变性坏死或诱导肝细胞凋亡，还可诱导促炎细胞因子分泌和肝库普弗细胞参与的肝细胞炎性损伤。 1.3 阻塞性黄疸 主要涉及的机制有：(1)胆汁生成障碍和流动障碍；(2)炎症所致胆管上皮细胞肿胀和小胆管阻塞；(3)继发肝内胆管树结构破坏，导致肝内胆管消失综合征(vanishing bile duct syndrome，VBDS)。
2 感染相关性黄疸的临床特点和诊断要点 2.1 共性特点和诊断要点 2.1.1 溶血性黄疸 临床上，皮肤巩膜黄染，颜色多较为鲜亮，即'亮黄' ；尿色常为'茶色' ；肝大常不明显；血清总胆红素(total bilirubin，TB)增高，直接胆红素(direct bilirubin，DB)与总胆红素比值(DB/TB)<0.3，尿中尿胆原增高而无胆红素[1]。有红细胞破坏证据：外周血涂片可见红细胞碎片，伴有血红蛋白降低和网织红细胞比率增高。血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)通常正常。 2.1.2 肝细胞性黄疸 皮肤巩膜黄染；尿黄；常有肝大伴有质地异常或肝脾大，若为继发性脾大可提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常为0.3～0.6，尿中尿胆原和胆红素都增高[1]。有肝细胞损伤证据：ALT和AST增高，肝脏合成功能异常如白蛋白降低和凝血因子减少(凝血酶原时间延长)。 2.1.3 阻塞性黄疸 皮肤和巩膜黄染，颜色多晦暗，即'阴黄'，尿色深黄而大便颜色浅淡或呈'陶土色'或白色，肝大且质地改变明显，若有继发性脾大常提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常>0.6，尿中胆红素明显增高[1]；常继发肝细胞损伤，常见AST先增高，且多见AST水平高于ALT。 2.2 VBDS VBDS是由一组获得性疾病包括自身免疫病、感染、肿瘤、药物、缺血缺氧或中毒等相关病理过程引起的肝内胆管树结构破坏所致进行性阻塞和局灶性或弥漫性消失，临床以胆汁淤积为主要表现的综合征。早期可保留肝细胞功能，晚期严重者发生胆汁性肝硬化，甚至肝衰竭[2-3]。 2.2.1 常见感染因素 (1)新生儿早期感染：在新生儿早期暴露于HCMV、3型呼肠孤病毒(reovirus 3)、梅毒钩端螺旋体及风疹病毒等可引发VBDS，或称之为晚发性胆道闭锁，即由感染因素诱发的肝内胆管树结构破坏所致胆管消失，而与先天性胆道闭锁(胎儿期胆管的管化发育过程发生异常)有机制上的不同和临床特征上的差异；(2)肝移植受者：移植后可并发VBDS。有研究发现，其与HCMV、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染相关；(3)肾移植受者：患有丙型肝炎病毒感染者可发生VBDS；(4)免疫抑制者：已有EBV感染引起VBDS的报道，患者在使用大剂量免疫抑制剂后出现EBV感染，随后发生VBDS；(5)艾滋病患者：常有艾滋病相关性胆管病变，部分患者可发生VBDS，其发生与隐孢子虫、HCMV及微孢子虫等机会性感染和抗HIV药物治疗等因素相关[4-5]。 2.2.2 临床和辅助检查特征 主要包括：(1)急性发作性胆汁淤积性黄疸(阻塞性黄疸)；(2)皮肤瘙痒明显；(3)排陶土色大便；(4)其他表现：可有腹部不适、轻度脂肪泻及皮疹等；(5)生化改变：TB和DB/TB、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、ALT、AST和总胆固醇持续升高；(6)磁共振胆道成像术(MRCP)和内镜逆行性胆管胰管造影术(ERCP)：可见大片肝脏影内没有胆管树分支，左右肝管仅有少许分支[5]。 2.2.3 诊断 主要依赖肝组织病理学进行诊断，但尚缺乏共识性诊断标准。目前主要参照肝移植后并发VBDS的诊断标准，即汇管区小叶间胆管至少缺失50%以上。对肝组织样本的要求是，理论上不少于20个汇管区，实际上要求至少包括11个以上汇管区。采用免疫组化技术检查肝组织内CK7和CK19，可显示肝内小胆管的数量和分布，有助于提高诊断的准确性[3-6]。由于VBDS是小胆管炎症逐渐进展的最后结局，肝活检病理结果会受到取材时所处病程时相的影响，故单次肝活检结果不够诊断标准还不能排除VBDS。李玲等[5]报道34例VBDS患者中，24例(76.5%)行肝活检次数超过2次以上，8例(23.5%)肝活检超过3次。故对于高度疑似病例，建议重复肝活检。 2.3 严重感染相关性肝病 2.3.1 定义 是因肝外脏器的重症感染或全身性感染如脓毒症引起肝脏病变，肝组织内通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分如毒素或者继发性肝循环障碍等机制导致肝功能障碍，乃至严重肝病。成人称之为'全身性感染相关肝功能障碍' ，由于儿童病例肝外脏器严重感染时亦易发生肝损伤，故建议称之为严重感染相关性肝病[7]。 2.3.2 临床类型及特征 参照成人临床分类，主要分为两种类型：(1)缺血性肝炎(hypoxic hepatitis)：以血清转氨酶水平显著增高为主要特点，大多数可无黄疸。其诊断依据包括：循环或呼吸衰竭等危险因素；血清转氨酶水平暂时性显著增高(至少高于正常上限20倍)；排除其他导致肝细胞坏死的可能原因；(2)全身性感染相关胆汁淤积或黄疸：除有肝功能损伤外，主要表现为黄疸或胆汁淤积[8-9]。 儿童严重感染相关性肝病的发生率尚缺乏大样本数据。据笔者所在医院PICU的数据统计，于2014年4月至2015年4月期间共诊断脓毒症329例，有肝功能不良者106例(32%)，仅有1例(0.94%)严重肝病伴黄疸；再看2015年4月至2016年4月期间，共诊断脓毒症400例，其中有肝功能不良患儿共112例(28%)，伴黄疸者3例(2.68%)。可见儿童病例以缺血性肝炎表现为多见。
3 感染性黄疸的利胆治疗 3.1 利胆治疗的基本策略 主要包括：(1)去除病因和病因治疗；(2)促进胆汁分泌和胆汁流动；(3)保护肝细胞和胆管上皮细胞；(4)抑制肝纤维化和肝硬化进程；(5)针对病因选择药物治疗方案。 3.2 利胆治疗的常用药物及其作用 (1)熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)：可增加胆汁酸分泌；保护胆管细胞免受疏水胆汁酸的毒性作用；促进转运蛋白表达和活化；促进疏水胆汁酸的解毒作用；防止肝细胞凋亡等；(2)鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和胆酸(cholic acid，CA)：主要功效是扩大胆汁酸池和减少胆固醇合成与分泌；(3)消胆胺(考来烯胺)：可结合肠内胆汁酸，以减少其重吸收；(4)S-腺苷蛋氨酸：具有转甲基/转硫/脱羧基和氨丙基转移作用，可减轻肝内胆汁淤积和保护肝细胞；(5)皮质激素：有促胆红素结合、减轻胆管炎症及防止肝细胞坏死的作用；(6)甘草酸类：具有类皮质激素作用；(7)门冬氨酸钾镁：主要是促进三羧酸循环和尿素循环而有退黄和降血氨作用；(8)中药：茵栀黄、利胆化瘀片或生大黄等。 3.3 感染相关性黄疸的利胆治疗 通常选择一般剂量熊去氧胆酸，10～15 mg/(kg·d)，分2～3次口服，可加用甘草酸类药物治疗。也可选择中成药如茵栀黄口服液或者利胆化瘀片。如果口服利胆药物疗效不佳，或大便无胆汁(白色或陶土色)不宜使用UDCA者，可选择静脉用S-腺苷蛋氨酸和门冬氨酸钾镁注射液，后者尤其适用于伴有高氨血症者。如果考虑到存在胆管炎症，且上述药物利胆效果不佳时，可考虑皮质激素短程治疗，通常选择地塞米松，0.3～0.4 mg/(kg·d)，在黄疸明显消退后逐渐减量至停药。 3.4 VBDS的治疗 主要包括：(1)对症治疗：如针对皮肤瘙痒和腹泻进行相应对症治疗；(2)针对相关感染的抗病原治疗；(3)熊去氧胆酸：20 mg/(kg·d)，需长期服用，部分患者在治疗1～2年后可减量至5 mg/(kg·d)，但减量后可能会病情反复；(4)免疫抑制剂：首选皮质激素，无效者可换用吗替麦考酚酯或他克莫司等其他免疫抑制剂[4]；(5)肝移植：文献报道，晚期VBDS患者肝移植后有8%～15%可再次发生VBDS，肝功能逐渐衰竭，需再次移植[5]。 3.5 严重感染相关性肝病的治疗 主要策略是：(1)控制感染：应在留取培养标本后早期积极应用有效抗生素来控制感染源；(2)改善肝脏微循环：组织器官低灌注者应尽早液体复苏和循环支持如应用血管活性药物；(3)早期肠内营养：可增加营养物质吸收，有利于肝脏合成蛋白质，促进胆汁分泌与排泄，并维护肠道黏膜屏障，减少细菌和毒素易位和降低肠源性感染风险；(4)保肝降酶利胆：利胆治疗首选UDCA，剂量同上。若为严重胆汁淤积型肝病，可增加UDCA剂量至20～30 mg/(kg·d)。仍然疗效不佳者可考虑联合使用考来烯胺，0.5～1包/次(婴儿0.25～0.5包/次)，每天2～3次，餐前服，而UDCA于餐后2 h服用；(5)促肝细胞再生：如使用促肝细胞生长因子，剂量为1～4岁：30 μg/d；≥5岁：60 μg/d，加入10%葡萄糖溶液50～100 ml内，静脉滴注，每天1次；(6)血浆置换术：适用于急性肝衰竭患者[7]。
参考文献（略） 方峰，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童感染消化科二级教授。曾任第14和15届中华医学会儿科学分会感染学组组长，现任中华医学会儿科学分会消化学组委员、儿童用药委员会顾问。《中国实用儿科杂志》副主编，《中华儿科杂志》《中国小儿急救医学》等杂志编委。主持国家自然基金项目4项，发表论文266篇，主编国家规划教材《小儿传染病学》第3、4和5 版及《儿科感染性疾病诊疗规范》和《新型冠状病毒肺炎儿科防控手册》等。
|
