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有观点，有态度 这是医业观察公众号的第842-1期文章 在一级市场募资超过20亿美元后，illumina的“亲儿子”GRAIL终于要上市了，昨天全网有影响力的号都开启了“奥利给”模式。 这个招股说明书里面的确有不少让人眼红的数字，比如手握超过5.6亿美元的现金储备，比如在2019年花掉了1.6亿美元的研发费用，比如那俄罗斯套娃一样的临床试验矩阵 但羡慕这个事情没啥意义，毕竟大多数人并没有GRAIL的原始股，打新也未必能中。而GRAIL也的确意不在此，除了秀肌肉，GRAIL很实在的通过招股说明书进行了一次科普，从多个角度回答了两个问题： 开发一管血多癌种早检：为什么要做？该怎么做？ 1 技术路线：靶向甲基化测序
关于早检为什么选择甲基化，之前我用了一个斧头帮搞事情的故事来举例，感兴趣的可以戳下面图片 肿瘤早检为什么选了甲基化？这是要从斧头帮说起...... 2 对于肿瘤早检，什么指标最有价值？ GRAIL的答案是PPV，GRAIL认为这是癌症早检中与临床相关性最高的指标。 通俗的来说，PPV指的是在被检测报告为罹患肿瘤的用户中真正罹患肿瘤。在确定的疾病中（也就是人群患病率固定），特异性specificity是对其影响最大的指标。 对于SEER（监测、流行病学和结果数据库，是美国权威的癌症统计数据库）数据的回顾性分析显示，特异性如果从99.3%降低至98.3%，则PPV几乎直接打对折（从43%降低为24%）。这意味着，每100万接受检测的人里面，将多出来9900个明明很健康但是却被报告为罹患肿瘤的用户。 关于PPV与大家经常说的敏感性、特异性以及与患病率的关系，感兴趣的朋友可以戳下图去看看最后一段 让人疯狂的ED：肿瘤早检的商业之美究竟在哪里？ 3 一管血多癌种早检： 临床亟需还是商业噱头？
根据2006年-2015年SEER（监测、流行病学和结果数据库，是美国权威的癌症统计数据库）的数据计算，这5种癌症占美国癌症总发病人数的40%，但是其他那些没有权威早检方法的癌症贡献了71%的癌症死亡人数。 为什么？ 因为癌症越早发现越好治疗，根据2006-2015年SEER数据的分析，早期（未转移）癌症患者的五年生存率约为89%，而局部/远端转移患者的五年生存率仅为21%。 而发表在AACR《CancerEpidemiology, Biomarkers and Prevention Journal》的文章显示，即使是远端转移的患者，如果能够被早期发现，5年死亡率亦可降低15%-24%。 这个情况在中国同样严峻，因为 所以当GRAIL告诉大家可以实现一管血50 癌种早检时，先不去评价性能如何，这意味着在很多癌种上我们终于有了早检的方法，这是0到1的突破。
现有的早检方法中，在50-79岁的人群中，通过SEER的数据分析，只有肠镜（坊间接受度较为有限）在PPV上是靠谱的。 肺癌的LDCT？你可能想不到这个听的很多又难约的方法其实PPV只有3.8%。 乳腺癌的钼靶检测呢？4.4%。 肠癌的便隐血？1.2% 比较靠谱的宫颈癌（细胞学检查/HPV检查）亦只有19%。 前列腺癌（肿瘤标志物）是最高的，也仅有30%。 这其实也是很多人为什么不愿意去做早检的原因：怕被无辜的惊吓。 所以，当GRAIL亮出全癌种在该年龄段43%的PPV时，这是一个里程碑式的跨越。虽然这个值离我们所预期的“特别好”还有一定的差距，但已经足够好。
在现有技术水平下，没有任何一个早检方法可以做到PPV为100%，GRAIL做不到，现有的早检方法（LDCT、钼靶、细胞学检查、肿瘤标志物等等）也做不到，除了肠镜。 这就意味着，每一次检测都会带来“假阳性FPR”的风险，假阳性越高，意味着用户接受检测后被“不必要惊吓”和“过度诊疗”的风险越大。 而FPR是会随着检测次数累积的。
GRAIL举了个例子：一位有吸烟史的60岁女性在全套“LDCT、宫颈癌筛查、便隐血、钼靶”后累积的FPR达到了37%。 而凭借超高的特异性（99.3%）和仅需要一次检测就能覆盖这些癌种的优势，同样的用户检测同样的四种肿瘤，GRAIL的假阳性率被控制在了小于1%。
为了说服各付费方（包括保险机构、政府、医生和个人），尤其是医保和商保，GRAIL算了一笔经济账。 首先按照CCGA-2的研究数据，他们分析了2006-2015年SEER数据库中50-79岁的患癌人群，认为：如果引入GRAIL早检作为常规检查手段，可以降低39%的死亡率。
然后根据Kevin M. Murphy和RobertH. Topel与2006年发表在《Journal ofPolitical Economy》和美国劳工部的计算显示，癌症的死亡率每降低1%，带来的经济价值换算到今天约为6950亿美元，这还不包括一些无法被量化的影响，比如家庭和亲友的情感负担。
同时，GRAIL的算法显示对于惰性癌（indolentcancers）超强的“miss”能力，在其主力瞄准的50-79岁人群中，考虑到惰性癌漫长的发展过程，“不干预”也许是最佳选择，这部分数据的“miss”亦可以更好的避免过渡诊疗，降低社会医疗支出。
4 GRAIL眼中的竞争对手  GRAIL眼中的竞争对手有9家，分别是AnchorDx, ArcherDx, Inc., Burning Rock Biotech Limited, ExactSciences Corporation, Freenome Inc., Guardant Health, Inc., Laboratory forAdvanced Medicine, Singlera Genomics, Inc. and Thrive Earlier Detection Corp。这其中三家来自中国。GRAIL认为不会有很多公司有能力/财力去进行大规模临床试验并从中做出可与其竞争的产品，因此在其眼中构成合格竞争对手的门槛包括：
自认为是正规军的GRAIL也担心市场上不守规矩的搅局者将质量不够的产品过早推向市场从而导致消费者对于全行业信心和信任的降低。这事情不是没有发生过，比如当年轰轰烈烈的硅谷滴血验癌骗局，现在也有。 5 总结一下 要点如下：
国内的各位，大家成色几何？ 作者：有趣的胖子万里挑一 |
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