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CK注：糖尿病是一组异质性疾病，比目前简单分类为1型、2型、特殊类型和GDM要复杂的多。这就是一个疾病谱，1型和2型从机制上在这个疾病谱的两端，分别代表着胰岛素抵抗和胰岛功能缺陷，而很多位于疾病谱中间的患者在发病机制、病程进展、并发症的发生、预后等等都不相同，有明确原因的可能归类为特殊类型糖尿病，但大多数勉强归于1型或者2型。通常简单有效的东西更利于推广，因此1型、2型等主要用于指导治疗的简单分类在糖尿病规范化诊治中起到重要的作用。但未来是精准医学的时代，这种分类方式可能远远满足不了这种诊治需求。基于此，柳叶刀子刊Lancet Diabetes Endocrinol在3月1日在线发表的研究中建议将成人糖尿病或可分5个类型；
即使如此，仍不能满足临床糖尿病患者个体化的诊断和治疗。一些专家认为Lancet子刊的这项研究是基于斯堪的纳维亚半岛居民的研究结果，而从全球来看，糖尿病的差异可能非常大。从世界范围来看，糖尿病很可能再分为“500个亚群”，这取决于基因和环境因素。而未来更为精确的分类可能更有效的指导个体化的治疗，并降低糖尿病并发症的发生发展。 302医院是传染病专科医院，肝病是最重要的病种之一，合并糖尿病的患者也不在少数。肝性糖尿病从病理生理、血糖谱、临床表现和治疗都有自身的特点，以下文章是302医院内分泌科张婷婷医生所分享编译的相关内容，供大家参考。 肝性糖尿病 是时候把它从2型糖尿病中分离出来 编译/张婷婷 解放军第三零二医院 根据定义，肝源性糖尿病直接由肝功异常引发，意味着它常常在肝硬化发病后才发生。因此应将其与在肝硬化出现前就已经存在的2型糖尿病区分开来。目前，虽然肝源性糖尿病显示出与其他糖尿病不同的病理生理和临床特征，但没有被视为独立的分类。最近的证据表明肝功衰竭对胰岛发挥独立的“毒性”作用，导致β-细胞功能障碍。此外，肝性糖尿病患者通常存在空腹血糖正常和血红蛋白A1c水平正常，但对口服葡萄糖耐量试验的异常反应，因此需要进行独立的诊断。以下讨论了将慢性肝病患者中2型糖尿病与肝源性糖尿病区别对待的必要性，并探讨这类疾病个体的治疗方法和预后。 流行病学资料 正常FPG（和HbA1c）水平和OGTT异常反应的患者可能代表肝性糖尿病患者。因此，可以估计肝硬化患者中这种情况的发生率约为35％-40％，即这些个体中约一半的DM患者主要由肝功能障碍本身引起（表1）。 病理生理学 胰岛素敏感性降低和β细胞功能障碍都与肝性糖尿病有关（图1），类似于经典型T2DM。然而，肝性糖尿病的病理生理学至少部分不同于T2DM，虽然有几个方面还有待阐明。 胰岛素抵抗 大量证据表明，自肝硬化以来，胰岛素抵抗是慢性肝病的主要缺陷。 肝硬化胰岛素抵抗的特点是全身葡萄糖摄取减少，主要是由于非氧化葡萄糖处理减少，尽管葡萄糖氧化也受损。在外周组织，即脂肪组织，特别是肌肉中葡萄糖摄取减少也是肝硬化引起的肌肉减少症的结果，但在内脏区域则不然。实际上，肝硬化时肝葡萄糖的产生并未受到影响甚至减少，主要是由于胰高血糖素刺激糖原分解失败，尽管葡萄糖产量随着明显DM的发展而增加。有趣的是，慢性肝病的肝硬化阶段，特别是NAFLD和HCV感染患者，肝病葡萄糖的产生也可能增加。除了胰岛素敏感性之外，肝硬化患者的葡萄糖有效性也降低，与肌肉量减少有关。 肝硬化损害外周胰岛素敏感性的机制尚不完全清楚。肝脏糖尿病的一个特征是血清胰岛素水平显着高于经典T2DM。然而，高胰岛素血症是否是胰岛素抵抗的主要原因还是胰岛素的适应性反应尚不清楚。一方面，一些研究表明，由于门静脉系统分流和肝细胞功能障碍导致的胰岛素清除率降低，导致高胰岛素血症。实际上，高胰岛素血症的持续降低被发现使胰岛素敏感性正常化，因此指出了胰岛素抵抗中胰岛素水平升高的原因。另一方面，在非糖尿病肝硬化患者中，胰岛素分泌过度与胰岛素抵抗相关，而肝脏胰岛素提取不存在变化，因此表明这些变化是晚期现象，仅表现为加重预先存在的高胰岛素血症。胰岛素分泌的增加得到了肝硬化患者手术活组织检查中胰岛增生的证据的支持，与非肝硬化患者相比，增殖率更高，凋亡率更低。最后，还发现β-细胞对葡萄糖的反应性在肝硬化中增加。 这些发现以及胰岛素抵抗通常可以追溯到慢性肝病的肝硬化前的阶段的证据支持这一概念，即胰岛素敏感性受损不能归因于肝功能失代偿，尽管后者进一步恶化。相反，多种机制参与胰岛素抵抗的发病机制，包括每个患者代谢紊乱的传统危险因素的负担，组织学损害的程度和严重程度，特别是潜在的肝脏疾病的病因（表2）。 表2 肝病胰岛素抵抗和B细胞功能 的特殊病因机制 已知酒精可减少急性摄入后胰岛素介导的葡萄糖摄取，尽管慢性酒精摄入的影响数据是相互矛盾的。显示肝脏内的铁沉积会干扰胰岛素抑制肝葡萄糖产生的能力。 在NAFLD中，胰岛素抵抗是由多种机制介导的。首先，肥胖相关的脂肪组织炎症和功能障碍通过改变脂肪因子的分泌影响胰岛素敏感性，促进炎性细胞因子如肿瘤坏死因子TNF- α的产生和游离脂肪酸（FFA）释放的增加。这些变化直接通过受体介导的葡萄糖和脂质代谢作用，并且通过激活干扰胰岛素信号传导的促炎症途径而损害胰岛素敏感性。 除了损害胰岛素敏感性之外，脂肪因子水平的改变，特别是脂联素浓度的降低，似乎通过调节脂肪变性，炎症和纤维化在NAFLD的发生和发展中起关键作用。其次，脂肪细胞FFA的释放增加，同时肝脏FFA的输入和合成增加超过FFA输出和分解代谢的速率，通过参与一些脂类中间产物，导致肝脏脂肪变性，从而损害胰岛素敏感性。第三，与NAFLD本身以及肥胖和T2DM相关的减少的肠降血糖素作用通过多种机制促成NAFLD的胰岛素抵抗。实际上，除了抑制胰高血糖素分泌外，肠促胰岛素激素通过不依赖于胰岛的机制直接抑制内源葡萄糖的产生。此外，胰高血糖素样肽（GLP）-1刺激脂质氧化并抑制其在肝脏内的从头脂肪生成，从而减少脂毒性和炎症，并且还影响脂肪组和肠的脂质代谢。最后，在NAFLD 中发生的肠促胰素降解酶二肽基肽酶4（DPP4）表达增加可能通过降低肠降血糖素水平而促成胰岛素敏感性的损害，并可能通过肠促胰岛素非依赖性机制促进肝脏疾病的进展。 大量证据表明，胰岛素抵抗发生在HCV感染引起的慢性肝炎早期，与纤维化程度有关，并预测对基于干扰素的抗病毒治疗的反应。在肝脏中发现胰岛素敏感性降低，但HCV感染患者的肌肉和脂肪组织中胰岛素敏感性降低，而另一项研究显示肌肉，而不是肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗。 受损的胰岛素敏感性归因于各种直接和间接的病毒相关机制。 事实上，Shintani等人证明了丙型肝炎病毒直接参与胰岛素抵抗和T2DM的发展，使用特异性表达HCV核心蛋白的转基因小鼠模型。正如本研究所建议的那样，TNF-α系统的激活可能在胰岛素敏感性的损害中起主要作用。这一假设得到了HCV感染患者血清中TNF-α及其受体水平的升高以及这些变化与肝脏炎症和损伤程度之间的关系的支持。HCV感染患者的TNF-α系统（以及其他细胞因子）的激活可能是由病毒诱发的依赖Th1的γ干扰素介导的免疫应答的结果，在未感染的组织如肌肉中对胰岛素敏感性的损害。另外，HCV显示出直接干扰胰岛素信号传导。 HCV的直接作用和细胞因子介导的作用都导致胰岛素受体底物1和2的失活和降解以及它们的下游靶标磷脂酰肌醇3-激酶和Akt /蛋白激酶B的去磷酸化。此外，HCV被发现可促进脂肪变性，事实上，HCV比HBV感染更频繁和更严重，通过刺激线粒体β-氧化和甘油三酯出口受损。脂肪变性也损害胰岛素的作用，因此有助于病毒介导的胰岛素抵抗，尽管脂肪变性的程度并不总是预测胰岛素敏感性的损害程度。病毒介导的机制似乎与HCV基因型有关，基因型1,2和4与更严重的胰岛素抵抗有关，尽管这种关系仍然存在争议。尽管基因型1和4主要与受损的胰岛素信号相关，但是基因型3显示与更严重的脂肪变性相关。 β-细胞功能障碍 与经典T2DM相同，β-细胞功能恶化是肝硬化患者发生DM的关键事件。事实上，由最大分泌能力的变化而不是β-细胞对葡萄糖的敏感性改变引起的胰岛功能障碍不能补偿降低的胰岛素敏感性。潜在的肝脏疾病的病因特异性机制也可能是造成β细胞功能障碍的原因（表2）。酒精性肝硬化和血色病引起的DM的发病机制与酒精毒性和铁蓄积引起的肝脏和胰腺β细胞共同损伤有关。特别是尽管铁主要积聚在胰腺外分泌细胞中，但是在β-细胞中也表现出含铁颗粒。此外，与肥胖和MS有关的NAFLD中，脂肪组织的FFA溢出不仅导致肝脏中的脂质沉积，而且导致包括胰岛在内的其他组织中的脂质沉积，从而导致β细胞功能障碍。最后，也有人提出，HCV可能通过直接（有毒）或间接（自身免疫）作用而损害β-细胞功能。事实上，在胰腺中已经在腺泡和导管细胞甚至β-细胞的水平上鉴定出HCV。然而，在非糖尿病抗HCV阳性和抗HCV阴性慢性肝炎患者中胰岛素分泌相似。另外，由于HCV与谷氨酸脱羧酶自身抗原具有氨基酸同源性，所以假设HCV感染可能通过分子模拟触发对β细胞的自身免疫反应。尽管HCV感染与几种自身免疫性疾病之间存在着众所周知的联系，但是没有证据显示HCV感染患者中胰岛自身免疫的发病率增加。除了这些可能在肝硬化发展之前与特定病因有关的机制之外，肝脏失代偿似乎直接损害胰岛素分泌。我们小组的最新报告通过分析大型肝硬化患者OGTT扩展的结果，提供了对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗对肝源性糖尿病的相对贡献的重要见解。结果显示IGT和DM与NGT患者的胰岛素敏感性显着和相当的降低，而β细胞功能在DM中显着受损，但在IGT个体中不显着（或在较小程度上）。这些数据表明，从NGT到IGT的转变主要是由于胰岛素抵抗的恶化，尽管β-细胞功能障碍也可能起作用。相比之下，β细胞功能的进一步损害，胰岛素敏感性没有变化，表明肝硬化患者从IGT转变为DM的特征。更重要的是，我们的研究显示胰岛素分泌的恶化，但不是胰岛素敏感性，与Child-Pugh分级/评分相关，与肝脏疾病的严重程度相关，Child-Pugh分级是评估β细胞功能障碍的独立预测因子。这些发现表明肝功能的丧失对胰岛本身有不利的影响。简单地说，肝硬化程度较晚的病人病程较长，因此β-细胞暴露于胰岛素抵抗的时间较长，这会导致更严重的胰岛功能障碍。 然而，肝功衰竭也可能通过由于肝脏合成或降解减少而全身降低或增加的物质对β-细胞产生“毒性”作用。这种效应的潜在候选者是晚期糖基化终产物（AGE）/晚期脂氧化终产物（ALE），缺氧诱导因子（HIF）和β肌动蛋白。事实上，肝脏是AGEs / ALEs的主要分解代谢位点，这一发现表明，肝硬化患者的AGE / ALE血浆水平明显升高，与疾病严重程度相关，与肝功能残余相反，肝脏功能下降一致。这些副作用在DM受试者中显着升高，也有可能损害非糖尿病个体的胰岛素分泌和作用。 而且，缺氧是肝硬化患者的共同特征，与肝脏疾病的严重程度有关。 HIFs是介导组织对低氧反应的一个转录因子家族，与肝纤维化和β-细胞功能障碍的发生有关。最后，betatrophin是一种新近发现的主要在肝脏和脂肪中表达的激素，可促进β细胞增殖并改善糖耐量。然而，在肝硬化患者中，β肌动蛋白水平与肝病严重程度，胰岛素抵抗程度，以及T2DM患者相比增加而非降低。这些发现提示，β肌动蛋白的上调可能是肝硬化患者胰岛素敏感性降低的代偿性反应。因此，需要进一步的研究来了解肝硬化个体的肝脏和胰腺之间的相互关系。 临床表现 发生于慢性肝病患者的肝源性糖尿病和2型糖尿病的主要临床差异是糖尿病发病的时间，分别在肝硬化诊断之前和之后。其他差异反映了肝源性糖尿病与肝功能损失的严格关系，而T2DM与传统危险因素相关，无论肝脏退化的程度如何，虽然肝病的特殊原因起主要作用（表3）。 如上所述，肝硬化患者的FPG和HbA 1c水平可能不正常，这是肝功能障碍导致的葡萄糖代谢受损，由于脾功能亢进导致红细胞寿命缩短的最终结果。因此，肝糖尿病患者餐后血糖与FPG的比值较高，诊断此种情况往往需要OGTT。 此外，与肝硬化代偿期患者中的T2DM相比，由于未能增加肝葡萄糖产生以及二甲双胍相关的乳酸酸中毒，肝性糖尿病可能与抗高血糖治疗后发生低血糖事件的风险更高。肝性糖尿病与糖尿病家族史，年龄和体重指数以及微血管和大血管并发症等传统危险因素相关性较低。糖尿病并发症的发生率较低可能与肝病并发症的死亡率增加有关，也可能与降低胆固醇和血压水平以及凝血功能障碍对肝衰竭的保护作用有关。 与非糖尿病肝硬化患者相比，DM患者肝病并发症发生率高，包括死亡。事实上，一些前瞻性和回顾性调查显示，糖尿病患者的生存率显着低于非糖尿病肝硬化患者，尽管一些研究没有证实这一发现。此外，在维罗纳人群研究中，慢性肝病和肝硬化死亡的风险是普通2型糖尿病人群的2.52倍。 有趣的是，即使在亚临床葡萄糖耐量异常（即IGT或DM检测到的OGTT）的肝硬化患者中，与NGT相比，死亡率也增加了，大于90%的死亡原因是肝病并发症。然而，DM与终末期肝病模型（MELD）评分≥10的受试者的死亡率无关，因此表明DM对存活的有害作用被潜在的肝脏疾病的严重程度所掩盖。 DM的存在也显示与肝性脑病有关，可能由于多种机制以及急性肝衰竭。此外，糖尿病患者腹水，胃肠道出血，细菌感染，腹膜炎的发病率高于非糖尿病肝硬化患者。最后，大量证据表明肝硬化患者发生HCC的风险高于无肝硬化患者。 因此，尽管糖代谢异常并不包括在最广泛使用的预后工具中，即Child-Pugh和MELD评分系统，但是DM是肝硬化形成的主要预测指标。事实上，肝硬化患者在等待移植的顽固性腹水患者中，DM而不是Child-Pugh评分是死亡率的独立预测因子。这些发现提示需要在肝硬化个体的预后评估中包括DM的存在。 与肝脏疾病患者中发生的T2DM相比，由于其与肝功能障碍的严格关系，肝脏疾病理论上与肝病并发症的发生率较高相关。然而，缺乏肝硬化患者肝源性糖尿病与2型糖尿病预后影响对比的资料。 治疗 治疗肝硬化患者中的DM特别具有挑战性，并且由于多种原因可能有害。首先，肝脏是药物代谢的主要部位，因此在肝功能衰竭患者中可能会受到不同程度的损害，尤其是在Child-Pugh C类患者中。这将导致主要在肝脏代谢的降糖药物代谢障碍，增加肝毒性的风险。其次，肝脏疾病增加了对低血糖和乳酸酸中毒的易感性，因此容易发生与使用胰岛素或胰岛素促泌剂和二甲双胍相关的不良事件。第三，营养不良是限制热量摄入的营养方式，可能会加重终末期肝病患者的共同特征营养不良。最后，专门研究强化血糖控制和单独抗高血糖药物治疗慢性肝病患者的研究缺乏或限制样本量和随访时间。因此，详细的指导和建议不可用。 如其他地方所述，肝硬化患者中DM治疗的选择与没有肝病的患者相同。晚期肝病患者应该限制或避免使用胰岛素促泌剂，特别是因为肝细胞功能障碍引起的低血糖风险增加。相反，胰岛素敏化剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂在慢性肝病患者中，即使在晚期也被证明是安全有效的。尤其是，二甲双胍显示可以降低死亡率和HCC的风险，而乳酸酸中毒很少发生。此外，二甲双胍和吡格列酮均被发现对NASH患者有益，而阿卡波糖似乎也可有效降低肠内氨合成。以肠降血糖素为基础的疗法报道了有希望的结果，包括GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂，这些药物在肝功能障碍患者中显示出有利的药代动力学特征并改善了NASH，可能是由于其作用的NAFLD发病机制中的肠降血糖素系统。 然而，在终末期肝病和严重肝功能失代偿的患者中，胰岛素是首选药物，但应特别注意通过充分降低剂量来避免低血糖发作。与经典T2DM相反，对于肝性糖尿病没有特殊的治疗方法。然而，由于肝源性糖尿病的特点是FPG（和HbA 1c）水平正常，血糖正常的轻度紊乱，血糖指标应该以餐后血糖水平为基础，最佳血糖控制可以通过单纯的生活方式改变或与胰岛素相关敏化剂，基于肠降血糖素的疗法或α-葡萄糖苷酶抑制剂。特别是阿卡波糖有效地降低了用胰岛素治疗代偿期肝硬化的2型糖尿病患者的餐后血糖。 肝移植的影响 移植后的DM，实体器官移植的新兴并发症，在接受OLT的受试者中并不少见。如果没有进行OGTT，移植前DM的存在往往不被发现，预测OLT后DM的发生。由于移植前糖尿病的发病率很大程度上取决于包括DM评估方法在内的几个因素，移植后新发糖尿病（NODAT）的发生率也是可变的，范围从4％到31％。正如Shetty等报道的，OLT后IGT患者的葡萄糖血管平滑肌改善。同样，Merli等人表明，OLT通过改善肝脏葡萄糖清除率和外周葡萄糖处理，使得无明显DM的肝硬化患者的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性标准化，同时增加的第一阶段胰岛素分泌持续存在，这表明对先前胰岛素抵抗的记忆保持不变。相反，在1/3的患者中，肝移植未能治愈明显的DM，这些患者对OGTT的胰岛素反应降低。 此外，在接受OLT的84名患者中，FPG和HbA1c水平评估的DM患病率在1年随访期内保持不变，其中少数患者DM逆转或发展为NODAT。最后，即使在OLT前后用OGTT评估的FPG正常的肝硬化患者中，尽管肝功能恢复仍然存在葡萄糖耐量异常。 因此，虽然根据定义，真正的肝性糖尿病应该改善肝功能的恢复，但在大多数情况下并非如此。 移植或NODAT发生后DM的持续存在也与心血管疾病，感染和急性排斥反应的死亡率和发病率增加有关。在移植后的任何时间，MS患者与没有显示MS特征的患者相比，也有类似的发现。 结论 根据现有的证据，我们是否应该考虑将慢性肝病患者的肝源性糖尿病和2型糖尿病作为单独的临床实体来考虑？事实上，糖尿病发病时间的确定可能是困难的，尽管其他特定类型的糖尿病（例如类固醇诱导的糖尿病）也是如此。然而，正常FPG（和HbA1c）水平和OGTT异常反应的患者，特别是在发生DM的低风险的患者中，可能代表那些患有肝源性糖尿病的患者，尽管他们可能会出现DM肝功能进一步恶化。 这意味着需要在肝硬化过程中早期进行OGTT，这也使得在移植前以及DM发展/持续存在的情况下，能够鉴别出肝病并发症的高风险个体和移植后的不良后果。虽然在此之前，没有证据表明严格的血糖控制对于改善预后有效，尤其是在轻度葡萄糖调节障碍的患者中，在移植前的受试者中鉴定DM将允许提供仔细的监视和定时治疗OLT。 此外，尽管肝移植后糖尿病在理论上应该在成功移植后逆转或改善，但与经典T2DM不同的是，没有证据表明这种情况，因为明显的甚至亚临床DM未被OLT治愈，大多数情况下这可能是由于免疫抑制剂治疗的影响和移植后的营养习惯改变相关，尽管肝功能恢复，这会损害葡萄糖体内平衡。然而，最近有证据表明，失败的肝脏对β-细胞发挥独立的“毒性”作用，这表明鉴别肝性糖尿病患者可能是值得的。事实上，这些受试者可能受益于旨在改善β细胞功能的干预措施，如噻唑烷二酮类药物和肠促胰岛素。此外，由于β细胞功能障碍与OLT治愈DM的失败有关，在移植过程中较早移植这些受试者，当β细胞功能仍部分保留时，可能降低移植后DM 的发病率。需要进行更多的研究来确定介导肝脏失代偿对β-细胞的毒性作用的分子机制，以及验证预测OLT时间的有益效果。 总之，肝源性糖尿病是一种未被诊断的疾病，目前尚不清楚，值得进一步研究。然而，将其从慢性肝病患者中发生的经典T2DM中分离出来，并为了预后和治疗目的鉴别患有这种疾病的个体可能是有意义的。 OGTT在肝源性糖尿病诊断中的意义 Diagnosis andClinical Implications of Diabetes in Liver Cirrhosis: A Focus on the OralGlucose Tolerance Test 摘要：糖耐量异常（IGT）和胰岛素抵抗常见于肝硬化患者。对于合并糖代谢异常的肝硬化患者早期以餐后高血糖和高胰岛素血症为特征。一般而言，即使使用传统的空腹血糖（FPG）或糖化血红蛋白（HbA1c）标准，肝硬化合并糖代谢异常患者的数量往往被低估，因为这些患者中多数显示较低的FPG水平或HbA1c，掩盖其IGT。因此推荐使用口服葡萄糖耐量试验来评估出现FPG正常的餐后高血糖患者。如下表： 各类血糖监测方法在慢性肝病合并糖代谢异常患者的临床应用分析 Challenges in diagnosing andmonitoring diabetes in patients with chronic liver diseases 摘要：目前推荐用于诊断和监测DM（特别是HbA1c）的测试可受慢性肝病患者的各种常见情况的影响。临床医生应该意识到，HbA1c水平对于肝硬化患者的DM的诊断或监测是不可靠的，特别是对于那些病情缓解的患者。在这组患者中，DM诊断的最佳策略是OGTT。 DM监测应该由SMBG或CGM进行，因为对HbA1c的替代测试，例如果糖胺和GA也是不可靠的。为了改善临床管理，促进肝硬化患者糖尿病的早期诊断和适当治疗，需要在晚期肝病患者中探索替代疗法的新研究。 参考 Orsi E, Grancini V, Menini S, Aghemo A,and PuglieseG. Hepatogenous diabetes: Is it time toseparate it from type 2 diabetes? Liver Int.2017;37:950-962.https:///10.1111/liv.13337 婷婷科普 @CK医学科普
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