既往涉及低磷血症的链接: 本文以FGF23为核心,基于FGF23依赖性及关键临床特征进行快速诊断分类。但需要清楚的是目前FGF23在国内尚未见有效的第三方临床检测。近期复习文献,感觉内分泌相关的很多好的新指标无法应用于临床,非常遗憾。比如以下几个指标,如有知晓实验室(尤其是可提供第三方检测服务的实验室)能检测如下指标,或已经开展如下指标检测研发的,请后台留言: 谁掌握新趋势,谁拥有未来.......
低磷血症
临床诊断和FGF23 陈康 编译
不同病因低磷血症患者的生化表现
1,25(OH)2D = 1,25-二羟基维生素D;TmP:GFR =单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收量; MAS / FD = McCune Albright综合征和纤维异常增生。 *需要在低血磷的情况下解释并纠正人群中25(OH)D的低浓度。低血磷的诊断流程 (GFG23优化版) Tmp:GFR =单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收;MAS和FD = McCune-Albright综合征和纤维异常增生。 †作为遗传性低磷血症小组的一部分,可以进行基因检测。
以低磷血症为特征的疾病
以低血清磷酸盐为特征的疾病可分为: FGF-23介导的疾病; FGF-23非依赖性疾病,
两组均包含获得性和遗传性疾病
FGF-23介导的低磷血症的获得性原因 肿瘤相关骨软化症(Tumor-induced osteomalacia,TIO):此类中最常见 TIO是FGF-23介导的低磷血症的一种获得性疾病。 由良性间叶肿瘤引起的,称为尿磷性间叶肿瘤。 病因:TIO中的相当大一部分(40-60%)似乎是由编码FGF受体(FGFR1)的基因和编码纤连蛋白(FN1)的基因的易位引起的。所产生的融合基因FN1-FGFR1被置于强FN1启动子的控制之下,推测增加了FGFR1信号。 定位:肿瘤可以位于从头部到足部的任何地方,并且,由于分布广泛且体积小(大多数为2-3cm),通常很难找到。为定位肿瘤,应首先使用功能成像检查,如1⁸F-dotatate-PET-CT或111 in-octredeotide-pet-CT,然后使用CT和MRI进行解剖成像。如果需要,可使用选择性静脉取样来确认FGF-23分泌,从而确定肿瘤位置。 治疗:扩大范围手术切除是治愈性的,也是首选治疗方法。对于不可手术的病变,射频消融或冷冻消融已被证明是有效的。 某些转移性恶性肿瘤:罕见,如前列腺癌或结肠癌,可出现循环排磷因子(phosphatonin)升高的情况。 静脉铁治疗的特定制剂也被证明可导致FGF-23介导的低磷血症(J Clin Endocrinol Metab2009;94: 2332–37.)。
FGF-23介导的低磷血症的遗传原因 FGF-23介导的低磷酸盐血症的遗传形式包括: X连锁低磷酸盐血症(XLH) 常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病(ADHR) 常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病(ARHR)。
X连锁低磷血症(XLH): 最常见的遗传性疾病:患病率为1/20,000人; 基因:由磷酸盐调节内肽酶同源物X连锁(phosphate-regulating endopeptidasehomolog X-linked,PHEX)基因突变引起; 机制:PHEX基因在骨细胞中表达,其失活导致FGF-23浓度升高,机制尚不清楚; 通常出现在儿童时期,但较轻症疾病可能直到成年后才被发现; 这种类型的低磷血症与更常见的维生素D缺乏相比,碱性磷酸酶的升高相对较小。
常染色体显性低磷血症性佝偻病(ADHR): 基因:由FGF23基因突变引起; 机制:FGF-23被酶多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶3 (N-acetylgalactosaminyltransferase 3, GALNT3)糖基化,并具有前蛋白切割位点。影响该位点的突变被认为导致FGF-23不能切割失活,从而使生物活性FGF-23累积; 临床表现和青春期恶化机制:表现多变,在一些女性患者中,在青春期表现或恶化。初潮后经常出现的低铁状态增加了FGF-23的转录、翻译和分泌。在健康个体中,FGF-23分泌增加被翻译后失活增加所补偿,导致FGF23非活性片段的浓度升高,但完整活性FGF-23正常和血清磷正常。这种代偿机制在常染色体显性低磷血症性佝偻病患者中并未有效启动,导致逐渐出现低磷血症。研究还将红细胞生成素的增加与FGF-23浓度的增加联系起来。80
常染色体隐性低磷血症性佝偻病(ARHR): 类型分两种: 1型是由牙本质基质酸性磷酸蛋白1 (DMP1)突变引起的, 2型是由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP1)突变引起的。 DMP1: 骨细胞中高度表达,其功能丧失与骨细胞发育受损有关;功能障碍性骨细胞分泌大量FGF-23,导致低磷血症; ENPP1: 功能丧失突变导致2型常染色体隐性低磷血症性佝偻病; 婴儿期全身动脉钙化,如存活通常会通过某种未知机制发展为FGF-23介导的低磷血症。
纤维性发育不良(Fibrous dysplasia): 是一种嵌合(mosaic disease)性疾病,由GNAS的一种编码Gαs基因的功能增益突变/激活突变)引起; 其严重程度可从累及单骨到累及多骨。如果纤维发育不良伴咖啡色皮肤损伤和高功能内分泌疾病相关,则称之为McCune-Albright综合征。骨病严重患者中,骨骼损伤导致FGF-23分泌过多,并导致低磷血症。纤维发育不良中FGF-23加工改变可导致相对较高数量的生物学非活性FGF-23片段。因此,一些FGF-23高的患者不会出现明显的骨软化症
皮肤骨骼低磷血症综合征: FGF-23分泌改变的其他罕见疾病包括:
非FGF-23介导的低磷血症原因 非FGF-23介导的低磷血症也有遗传和后天原因: 非FGF-23介导的低磷血症的其他获得性原因是由药物或毒素引起的直接肾小管损伤,这种损伤会导致系统性肾小管病。 获得性Fanconi综合征: 较常见的原因包括: 单克隆丙种球蛋白病(多发性骨髓瘤、轻链蛋白尿和淀粉样变性)。Fanconi综合征与TIO的主要区别: 根据患者病史和肾小管功能障碍的程度,它们在临床上与其他获得性低磷血症(如肿瘤相关骨软化症(Tumor-inducedosteomalacia,TIO))有所区别。在范可尼综合征中,功能障碍不仅限于单纯的磷酸盐消耗,还包括更广泛的近端肾小管功能障碍,导致氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸和其他溶质在尿中排泄过多,通常被肾单位部分重新吸收。
非FGF-23介导的低磷血症的遗传原因包括低磷血症性佝偻病伴高钙尿症: 数种遗传性疾病,也存在血浆FGF-23对于低磷血症状态保持轻度低至正常水平(此特征可与前述低磷血症常见的遗传原因---X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病和常染色体隐性低磷血症性佝偻病进行鉴别),但与高尿钙伴低磷酸盐血症性佝偻病中存在的磷酸盐再吸收的特殊缺陷不同: 肾病性胱氨酸血症; 半乳糖血症; 遗传性果糖不耐受; 酪氨酸血症; 威尔逊病; 劳氏综合征; 登特病; 糖原分解和线粒体细胞病,
低磷血症患者的鉴别诊断
清晨空腹血磷检测: 初步临床评估 在确认低磷血症后,考虑血清磷酸盐的年龄特异性和性别特异性正常范围,下一步是进行全面的临床评估,以排除任何与低磷血症相关的急性临床症状。 急性原因包括急性呼吸性碱中毒、甲状旁腺切除术后的饿骨综合征、再喂养综合征、糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖状态。获得完整的药物治疗史,确定与低磷血症相关的药物(静脉注射铁、结合磷酸盐的抗酸剂、化疗剂和抗逆转录病毒药物)很重要。 初步评估还应包括详细的个人和家族史,以确定症状出现的年龄和牙齿异常的存在,如釉质发育不良或牙脓肿,以及肾钙质沉着症或肾结石的病史或其他受影响的家庭成员。 年龄: 年龄越小,其低磷血症越有可能是遗传性疾病(X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病、常染色体隐性低磷血症性佝偻病、伴有高钙尿症的低磷血症性佝偻病和遗传性肾Fanconi综合征)的结果。对于成年人来说,低磷血症更常见于后天原因,如肿瘤诱导的骨软化、营养不良、吸收不良疾病、接触毒素和药物或与后天范可尼综合征相关的共病。
进一步评估肾磷损失: 图2 低血磷的诊断流程 (GFG23优化版) Tmp:GFR =单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收;MAS和FD = McCune-Albright综合征和纤维异常增生。 †作为遗传性低磷血症小组的一部分,可以进行基因检测。证实肾性磷丢失后的下一步检查: 低磷血症时,FGF-23浓度升高或正常(未抑制): 表明激素和磷酸盐浓度之间调节紊乱,是病理性FGF-23过量的表现。 对于成年人,有利于遗传性疾病与肿瘤相关骨软化症(Tumor-induced osteomalacia,TIO)鉴别诊断的指标是相对于父母身高的预测身高而言身材矮小,以及有严重的儿童期牙齿异常史。 低磷血症伴直系家族史提示磷酸盐消耗的遗传形式;在这些情况下,需要进行特定的基因检测。 McCune-Albright综合征由纤维发育不良、牛奶咖啡斑和功能亢进性内分泌疾病组成,也可能与骨损伤引起的FGF-23分泌过多相关。然而,McCune-Albright综合征中的磷酸盐丢失仅发生在广泛骨病患者,诊断很少被混淆。 这同样适用于皮肤骨骼低磷血症综合征(cutaneous skeletal hypophosphataemia syndrome),其中广泛的皮肤损伤和异常骨将指导临床医生将该诊断确定为低磷血症的原因。
最后,在低FGF-23且1,25(OH)2D正常-升高的情况下,低磷酸盐血症将提示另一个原因,低磷酸盐血症性佝偻病伴高尿钙,或获得性或遗传性范可尼综合征。在这种情况下,应检测其他参数,如动脉血气、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐和免疫球蛋白的血清和尿液浓度,以及尿氨基酸浓度(图2)
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