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2016PES指南 儿童和青少年的生长激素(GH) 和IGF1治疗指南 陈康 译 摘要 背景/目的：代表儿科内分泌学会的药物和治疗学和伦理委员会，寻求更新2003年发布的关于生长激素（GH）应用指南。由于特发性身材矮小症（ISS）仍然是一个有争议的适应症，并且鉴别ISS、GH缺乏症（GHD）和原发性IGF-I缺乏症（PIGFD）常常界限不明，诊断具有挑战性，我们专注于这三种疾病的诊断，并由此在GH治疗指南中首次加入重组IGF-1。 方法：本指南是根据GRADE方法（建议评估，评估，开发和评估）制定的。 结果：本指南为使用现有最佳证据的GHD、ISS或PIGFD生长障碍的儿童和青少年的临床管理提供了建议。 结论：工作组建议将这些建议应用于临床实践中，同时考虑到不断发展的文献以及每个患者的风险和益处。在许多情况下，仔细审查突出了需要进一步研究的领域。 前言 自小儿内分泌学会药物和治疗委员会（ the Drugand Therapeutics Committee of the Pediatric Endocrine Society）（PES;以前曾以劳森威尔金斯Lawson Wilkins的名字命名）上一次生长激素（GH）应用指南发布以来，该领域和指导原则已经发生了重大变化。本报告按照GRADE小组建议的方法更新2003年的指南。已有大量经批准的GH治疗适应症，这些适应症难以在单一文件中以这种方式进行审查。由于特发性身材矮小（ISS）仍然是一个有争议的适应症，并且ISS与GH缺乏症（GHD）和原发性IGF-I缺乏症（PIGFD）之间鉴别较为困难，因此我们在本指南声明中着重关注这三种诊断。并由此，我们首次将重组IGF-I治疗添加到GH指南中。
本指南通过系统地审查有关各种实践的已发表证据，为GHD、ISS或PIGFD导致生长障碍儿童和青少年的临床管理提供建议。有不少情况，在仔细审查后发现缺乏证据，也提示了需要进一步研究的领域。缺乏足够质量研究证据支持某种做法，与反对这种做法的证据不同;在进行此类研究之前，临床诊治的个体化仍然是治疗的核心原则。 2016PES指南 儿童和青少年的GH和IGF1治疗指南 02 推荐的证据支持 已有内容： 02-3. GHD患者的GH治疗剂量 3. Dosing of GH Treatment for Patients with GHD 就GHD的适应症而言，生长激素生产商获得政府机构批准的剂量范围，在产品说明书中所列(所谓的标准剂量)为25-35ug/kg/天或0.16-0.24mg/kg/周。在美国，一些产品在青春期前和青春期获得了更高剂量的适应症，其中青春期前为最高0.3mg/kg/周，或42-50ug/kg/天（取决于生长激素每周6天或7天给药)，青春期最高0.7mg/kg/周(青春期剂量；仅适用于GHD)。在美国以外使用的一些产品说明书中也报告了基于BSA（体表面积）的给药。在本节中，剂量报告为mg/kg/周或mg/m2/周。一些研究报告了 IU（IU）的剂量。转换公式3.0IU/1 mg生长激素用于剂量比较，因为引用的大多数研究都使用了真正的rHGH，而甲硫氨酰生长激素或（methionyl GH）是一种早期的生长激素结构，转换公式2.7 IU/1 mg)。剂量为mg/m2的研究报告无法转换为mg/kg，因为体重和BSA（体表面积）在儿童期以不同的速率变化，从而无法进行可靠的剂量公式转换。作为参考，对于体重30公斤，BSA为1平方米的儿童，0.16-0.24 mg/kg/周=4.8-7.2mg/m2/周。 技术备注：我们无法就基于IGF-I提出剂量建议，因为没有使用此方法的AH（成人身高）数据。应用IGF-1似乎是合乎逻辑的，但尚未建立可以优化AH增益、潜在风险和成本之间平衡的目标IGF-I水平。 Technical Remark: We cannot make a recommendationregarding IGF-I-based dosing because there are no published AH data using thismethod. The rationale is logical, but the target IGF-I level has not beenestablished to optimize the balance between AH gain, potential risks, and cost. 证明生长激素对获得AH（成人身高）的积极作用的研究，其剂量绝大多数基于体重或BSA（体表面积）。根据体重或BSA（体表面积）选择剂量似乎是个人或国家偏好问题。使用基于BSA（体表面积）的给药的基本原理基于这样的假设，即药物代谢不会随着体重的增加而成比例地减少，因为它主要依赖于细胞外液容积，而细胞外液容积与体重无关。基于体重的方法和基于BSA（体表面积）的方法在剂量计算上的差异在年轻和肥胖人群中最为显著。休斯等人指出，如果使用BSA（体表面积）给药，而不是基于体重的给药，年龄较大的儿童接受的总生长激素剂量较低。目前尚未进行基于体重和基于BSA（体表面积）的剂量比较的严格研究；因此，没有足够的证据来推荐其中一种给药方案。 已经提出的基于IGF-I的生长激素治疗剂量，主要是建立在两个前提基础上的。首先，每公斤体重生长激素剂量对生长反应的个体间差异很大，因此基于人体测量参数的剂量对特定患者可能不是最佳的。第二，由于生长激素的生长效应在很大程度上是由于其诱导IGF-I，血清IGF-I浓度可作为个体患者生长激素作用的生物标志物，并允许更个性化的剂量调整，类似于基于甲状腺功能检查的左旋甲状腺素给药。Cohen等人在一项随机试验中评估了生长激素治疗2年后基于血清IGF-I剂量对生长的疗效。诊断为GHD儿童中，与随机分配至接受生长激素以达到血清IGFSDS为0 (相对于治疗前HtSDS为+1.41±0.13)的儿童相比，接受生长激素剂量达到血清IGF SDS为+2的HtSDS(相对于治疗前HtSDS为+2.04±0.17)方面的差异具有统计学意义。达到+2 IGF-I SDS的平均生长激素剂量为91ug/kg/天(中位数为65ug/kg/天)，而达到SDS为0的血清IGF-ISDS的平均生长激素剂量为37ug/kg/天(中位数为33ug/kg/天)。每个治疗组都需要大范围的剂量调整来达到目标IGF-I水平。当IGF-1目标是+2 SDS，小于 65%的儿童需要50ug/kg/天以上的生长激素剂量，而35%的儿童需要的生长激素剂量不超过50ug/kg/天(0.35mg/kg/周)。在IGF-I目标的SDS为0组中，不到20%的儿童需要50ug/kg/天以上的生长激素剂量。因此，基于体重的剂量选择，在一些GHD儿童中，其IGF-I水平(与线性增长相关)比其他相似体重剂量儿童有更大上升。目前还没有用于AH的对基于IGF-I的给药和标准的基于体重给药的比较研究。由于评估小组选择了基于AH结局的推荐，因此目前没有足够证据来推荐基于IGF-I的剂量，取代基于体重或BSA（体表面积）的剂量。 在引入重组生长激素替代垂体源性生长激素后，最初使用的每周三次(Thrice weekly，TIW)GH给药模式，也作为范式保留下来。在进行1-4年对比研究中，每天给予生长激素产生的绝对身高增加和HtSDS 的增加，要比每周相同剂量的TIW多。在报告AH的接受生长激素治疗的儿童研究中，多数生长激素的给药是每周6-7天，或者部分研究中混合使用TIW及更频繁给药方式。由于大部分AH数据是在接受给药次数多于TIW的人群中获得的，因此不建议TIW给药。 3.2. 推荐初始GH剂量为0.16-0.24 mg / kg /周（22-35μg/ kg /天），随后给药个体化。（强烈推荐，⚫⚫⚪⚪） 3.2. We recommend an initial GH dose of 0.16-0.24mg/kg/week (22-35 µg/kg/day) with individualization of subsequent dosing.(Strong recommendation, ⚫⚫⚪⚪) 技术备注：有些患者可能需要更高剂量。 Technical Remark: Some patients may require higherdoses. 由于研究结论不同，接受不同剂量生长激素的GHD儿童之间AH（成人身高）水平存在差异的证据强度是中低水平的。鉴于生长激素治疗对卫生保健系统的负担和长期治疗风险尚未解决，应使用证明有效的最低剂量。 关于不同生长激素给药方案对AH结果影响的大量证据为中低质量。该证据包括注册或基于人群研究中使用的平均生长激素剂量报告、对注册患者中可能影响生长激素水平的潜在变量的分析，以及患者较少的非随机或随机试验。 来自NCGS和KIGS注册的早期数据，所包括的重组生长激素周剂量(0.18-0.3mg/kg/周)高于垂体来源的生长激素研究中使用的数据，NCGS提示平均AHSDS-MPH SDS水平为-0.5 SD的相应剂量为0.18mg/kg/周，KIGS提示-0.5 SD的相应剂量为0.3mg/kg/周，表明较高的周剂量重组生长激素可以使身高增长幅度超过曾经使用的较低周剂量的垂体源性生长激素。后期更大样本资料，包括法国国家注册中心(n=1,524)、制药/辉瑞注册中心(n=1,258)和荷兰队列(n =552)中登记的受试者人数较多的数据，在多变量分析中，未发现生长激素剂量和AH之间的显著相关性。这些研究的参与者接受了4-9年治疗，报告平均生长激素剂量为0.18-0.24mg/kg/周，范围为0.11-0.28mg/kg/周。在一个由96名患者组成的加拿大队列中，平均连续9年给予0.18mg/kg/周的固定剂量，可导致身高与MPH相比在-0.5SD内。一项对26名接受0.15或0.3mg/kg/周生长激素剂量的患者进行的回顾性病例对照研究发现，接受0.3mg/kg/周生长激素剂量的13名患者比接受低剂量的患者平均AHSDS-MPH SDS水平高出0.73SD。参与者有相似的MPH、基线身高和治疗持续时间。一项由35名受试者组成的RCT研究对接受0.7 mg/m2/天(4.9mg/m2/周)和1.4 mg/平方米/天(9.8mg/m2/周)的儿童进行AH比较。在低剂量组和高剂量组中，平均AHSDS-MPH SDS分别为-0.7和-0.3，相差4cm，但未达到统计学显著性。这项研究可能没有足够的效力来检测差异，因此更大样本的对照试验可能还会证明更高的生长激素剂量具有统计学意义。总之，在报告的AH研究中，大多数患者给予的生长激素剂量在0.18至0.24mg/kg/周之间，对数据的多变量分析并未一致揭示更高剂量和更高的AH之间的相关性。直接比较不同剂量方案的研究仅招募了少量患者，结果因研究而异。 作为其指导原则之一，指南工作组赞同预防伤害(理论上的或已被证明的)，而不是那些未证明有好处的做法。从理论上讲，高剂量的生长激素具有较高的长期不良影响风险，并给卫生保健系统带来一定的较高成本负担。由于大量的证据表明不同的生长激素剂量对AH的相对有效性是矛盾的，因此小组选择建议在较低的剂量范围内起始生长激素治疗。 生长激素开始后个体间生长速度的变异性，可能反映了被诊断为GHD人群的异质性，提示随后的给药应个体化。一些变量，如第一年的生长速度、开始时的身高、治疗持续时间、激发试验期间的生长激素峰值浓度和MPH都与较高的AH 相关。为了根据治疗前特征和短期治疗结果预测个体对生长激素的反应，已经使用注册管理机构数据开发了模型。模型已经在两个不到100名儿童的不同队列中进行了回顾性验证。一项研究比较了随机接受标准基于体重的生长激素给药或根据治疗前特征模拟的个体化生长激素给药的GHD儿童的生长。治疗2年后，各组之间的HtSDS- MPH SDS相似(-0.42±0.46 vs.-0.48±0.67)，但个体化生长激素剂量组的SDS分布较窄(个体化组的范围为2.25 vs.标准剂量组的范围为3.36)。在其他研究中，短期生长终点，如1年和2年的生长速度和HtSDS的变化，已被证明会因诸如更高的生长激素剂量或剂量根据IGF-I水平调整等因素而增加。尽管这些短期优化增长参数策略合乎逻辑且有希望，但尚未通过AH的检验。此外，这些不同战略的相对有效性尚未得到检验。因此，根据现有数据，无法推测在生长激素开始后个体化生长激素给药的最有效策略(使用人体检测参数、模拟生长激素反应性和/或IGF-I水平)。 3.3. 建议检测血清IGF-I水平作为监测依从性指标，IGF-1浓度对GH剂量变化有反应。如果血清IGF-I水平高于实验室定义的相应年龄或青春期阶段的正常范围，建议降低GH剂量。（有条件的推荐，⚫⚪⚪⚪） 3.3. We suggest measurement of serum IGF-I levelsas a tool to monitor adherence and IGF-I production in response to GH dosechanges. We suggest that the GH dose be lowered if serum IGF-I levels riseabove the laboratory-defined normal range for the age or pubertal stage of thepatient. (Conditional recommendation, ⚫⚪⚪⚪) 生长激素刺激IGF-I的合成和分泌，IGF-I循环浓度通常随着生长激素剂量的增加而增加。因此，血清IGF-I浓度在诊断和治疗监测中都是生长激素暴露的有用生物标志物。使增长最优化同时使未来理论风险最小化的目标IGF-I水平尚不清楚。对一般未接受生长激素治疗人群的队列研究和病例对照研究的荟萃分析表明，正常范围两端（正常低值和正常高值）的血清IGF-I水平均与较大的癌症和全因死亡率有关。用于该荟萃分析的研究，为20-98岁不同年龄组受试者的IGF-I水平，且大多数受试者年龄在40-90岁之间，随访时间在5-18年。童年时期短暂IGF-I较高水平的长期影响尚不清楚。 短期或长期IGF-I处于较高水平的长期风险没有得到解决。共识小组赞同在儿童生长激素治疗中应预防伤害。只要潜在风险未得到解决，建议定期监测血清IGF-I浓度，目标是使IGF-I水平在相应年龄和青春期状态的正常范围内。用于定量检测IGF-I的分析方法包括免疫测定和液相色谱/串联质谱技术。当对相同的血清样品进行检测时，不同的商业分析检测可能提供不同的IGF-I值。因此，在为个人做出临床决策时，IGF-I值必须根据商业实验室提供的用于测量该值的相应性别、年龄和青春期特定参考范围进行解释。IGF结合蛋白3 (IGFBP-3)和酸不稳定亚单位（ acid-labilesubunit）的水平也与某些癌症的风险存在不一致的相关性，也可调节IGF-1的生物利用度。然而，这三种蛋白之间的复杂相互作用还没有被充分阐明，以支持作为替代指标使用来预测长期风险(例如，IGF-1/IGFBP-3的摩尔比作为游离IGF-1的估计)。 3.4. 青春期期间，不推荐每位GHD患儿常规将GH剂量增加至0.7mg / kg /周。（强烈推荐，⚫⚫⚪⚪） 3.4. During puberty, we recommend against theroutine increase in GH dose to 0.7 mg/kg/week in every child with GHD. (Strongrecommendation, ⚫⚫⚪⚪) 美国FDA根据RCT的研究结果，批准在青春期增加生长激素剂量，其中在青春期3年内接受0.7mg/kg/周高生长激素剂量的个体具有更高的生长速度，并达到更高的AHSDS。高剂量组和对照剂量组(0.3mg/kg/周)之间的平均AH绝对差异在3年后为4.6cm，4年后为5.7cm。尽管两组之间的MPH SDS在基线时没有差异，但没有报告AH SDS-MPH SDS；个人经历的治疗效果可能与群体有很大不同。经过36个月的治疗，对照组的IGF-I浓度中位数达到615ug/L(范围139-1079)，而高剂量组的IGF-I浓度中位数达到910ug/L (范围251-1843)。在登记的97名受试者中，10名经历了严重不良事件，4名在标准剂量组，6名在高剂量组。接受较高剂量治疗的48名患者中，有4名出现了与生长激素过量相符的效应，如鞋号增大、脚踝肿胀和髋部疼痛。虽然没有颅内高压或股骨头骨骺滑脱的病例报告，但该研究没有足够的效能来检测这些潜在的严重副作用。 有随机研究也进行了青春期剂量低于0.7mg/kg/周与标准剂量进行比较。92名在Tanner分期2期的瑞典儿童被随机分为标准剂量(0.1IU/Kg/d，33ug/kg/天)或青春期剂量(0.2 IU/Kg/d，67ug/kg/天)[109]。各组中位AH SDS- MPH SDS在0到1 SD之间，且数据分布相似。另一项研究将Tanner分期2期的49名青少年随机分为标准剂量(0.7mg/平方米/天)或青春期剂量(1.4 mg/平方米/天)[110]。各组之间的 AH SDS - MPH SDS(0.1)没有差异。使用来自KIGS数据库的数据，多元线性回归分析显示，与生长激素剂量[111]相比，性别、青春期起始年龄和青春期起始时的身高与青春期生长的相关性更强。 共识小组成员一致认为，观察到的与GH过量有关的效应存在高发生率，以及在更大的样本量中未进行产生更多不良反应风险潜力的检测，这些风险可能使接受0.7 mg / kg /周剂量的患者造成伤害。这种担忧，加上尚未解决的高剂量GH长期风险，以及0.7 mg / kg /周的高剂量的医疗保健费用负担，促使共识小组反对在青春期期间常规使用该剂量。 3.5. 如果生长速度低于2-2.5cm/年，推荐中断儿童剂量的GH治疗。在达到这种生长速度之前停止儿科剂量给药的决定应该是个体化的。（强烈推荐，⚫⚫⚪⚪） 3.5. We recommend that GH treatment at pediatricdoses not continue beyond attainment of a growth velocity below 2-2.5 cm/year.The decision to discontinue pediatric dosing prior to attainment of this growthvelocity should be individualized. (Strong recommendation, ⚫⚫⚪⚪) 描述生长激素对AH治疗结局影响的研究包括治疗至AH或接近AH（ near-AH ），其定义为极其缓慢的生长速率（growthrate）和/或达到特定的骨骼成熟。在各种研究中，用于定义接近AH（ near-AH ）和考虑生长激素中断的生长率从0.5cm/年到3cm/年不等，大多数研究使用的生长率在2cm/年-2.5cm/年之间。不同研究对骨龄的定义也不同，女孩14-15岁，男孩16-17岁。还没有研究比较在治疗时某一生长速度和某一骨龄下被认为已经达到完全AH。尽管该建议背后的证据质量不高，但工作小组一致认为，在骺板融合的青少年中使用儿童生长激素剂量可能会导致肢端肥大症的改变，应予以避免。由于某些代谢参数的潜在益处，评估小组建议对持续性呢GHD进行评估，详情见后。 指南工作组认识到，达到特定身高目标的生长激素治疗的风险和流程可能因人而异，因此在某些个体中提前停止生长激素治疗可能是合适的。这一决定可能受到围绕GHD诊断的临床因素的影响；许多特发性IGHD的儿童在达到AH后重新评估生长激素轴时，检测结果正常[112]。此外，在诊断出仍在发育中的儿童患有特发性IGHD1年或更长时间后，对生长激素轴的重新检查可以在大多数患者中发现为正常结果。在一项非随机研究中，在青春期重新测试正常和停止生长激素的患者获得的AHSDS-MPH SDS，与那些重新检测仍有GHD病并仍在接受生长激素治疗的儿童相似；两组之间的绝对高度(cm)没有显著差异。一项关于在达到AH之前结束治疗的患者的研究发现，他们达到的高度与那些在生长板融之前维持治疗的患者相似，尽管“早期停止”组没有具体定义 [12]。这些数据提出了一个问题，即是否所有被诊断为IGHD病的儿童都需要继续生长激素治疗，直到生长板融合，以达到目标AH。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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