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CK：前沿技术进展对这些小众但严重影响生活质量的疾病的机制阐明和治疗研发均有重要推动作用，严重甲状腺相关眼病的治疗处于变革时期，不远的将来，随着免疫机制的进一步阐明，越来越多效果更优，安全性更好的治疗方法会进入临床。 甲状腺相关眼病 诊治和进展 2020 陈康 编 前言 甲状腺相关眼病(TAO)，也有称为Graves眼眶病（GO）或甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），是一种自身免疫性疾病，可导致永久性面部畸形，严重影响患者的生活质量和日常功能。这种疾病常突然出现，伴随内分泌和眼部症状，影响正常生活。 甲状腺相关眼病是罕见病吗？根据欧洲甲状腺相关眼病研究小组(the European Group on Graves’ Orbitopathy，EUGOGO)近期回顾，在欧洲，GO的总患病率约为10/10,000，而其变异疾病(甲减GO、与皮肤病相关GO、与肢端病相关的GO、不对称型或单侧型GO)的患病率还要低得多，由此，GO被列为欧洲的一种罕见疾病(OrphanetJ Rare Dis 12: 72)。孤儿药（罕见病用药）是罕见病领域的重要概念，基于罕见性质和伦理需要，孤儿药的评价常常无需标准的RCT研究，GO作为罕见病，其治疗性新药评估也是如此。近期teprotumumab由于出色的疗效以孤儿药资格申请上市在国外获批。这也是本文复习的动力。 TAO的治疗尤其是严重疾病的治疗是一个难题。可能正是缺乏立竿见影的治疗方式，才产生了对于TAO规范评估的需求，由此NOSPECS分类、严重程度分级和CAS评分等，而所涉及的额指标多数为炎症性替代指标（红、肿、热、痛等），而这些指标的设置以及活动性评估与糖皮质激素的效应如此一致。但到目前为止TAO常规治疗方法如糖皮质激素的效果并不理想，中短期所带来的可能是炎症性（红、肿、热、痛）症状的缓解或消退，而对TAO自然病程的长期影响或结局似乎改善有限，突眼、斜视及复视等常会持续存在，对患者长期健康和生活治疗仍然不利。 针对分子机制研究的不断进展，针对TAO致病机制的治疗开始浮出水面，近期teprotumumab（姑且叫替妥木单抗）的2期和3期（OPTIC试验，NCT03298867）临床试验结果预期让上述现状极大改观，治疗TAO的新模式即将来临。teprotumumab是一种新的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂，可阻断了TAO发病机制的关键分子机制，并在减少疾病表现方面显示出空前效果和显著获益，成为近年TAO诊治的重要进展之一。去年底，该药物作为“孤儿药”申请在美上市，2020年1月，FDA批准为Graves眼病的孤儿药（Tepezza®）。 以往关于甲状腺相关眼病的诊治内容可见： 前一节内容介绍了GO/TAO的流行病学和机制，见下面链接；实际上GD患者甲状腺外部位参与免疫反应的主要部位是眶后和胫前，而TSHR的甲状腺分布还包括淋巴细胞、胸腺、垂体、睾丸、肾脏、心脏、大脑、脂肪组织、成纤维细胞和骨骼。 昨日门诊，遇到甲亢碘131治疗后的女性患者，看到其眼睑类似重症肌无力表现，能睁大如常，但很容易进入半睁眼状态，追问病史有重症肌无力病史且在口服溴比斯地明治疗，胸腺可能是进一步要查的位置。GD的背后的自身免疫性可能累及更广泛的部位，机体也有很多组织虽然分布TSHR，但并不参与自身免疫反应。最为常见的受影响的甲状腺外组织仍然是眶后，数据表明TSHR在眶后组织中的表达高于其他甲状腺外部位。而且，发生GO/TAO风险与TSHR自身抗体的水平相关，TSHR自身抗体滴度与患者GO/TAO严重程度相关，提示抗体信号在其病因中的作用。某些研究尝试将单独TSHR自身抗体转移到小鼠体内以诱发GO但没有成功。 表现、诊断和治疗 表现 GD患者可能出现不同程度的眼病，通常表现为不适、流泪、炎症和球后疼痛。在严重病例中，突眼是由于眶后炎症和眼外肌水肿(由于组织扩张和糖胺聚糖积聚)引起的。由此导致的眼肌损伤会导致复视，并会危及视力本身。威胁视力的表现与眼肌增厚有关，这会导致视神经在眶尖部受压（眶尖挤压，apical crowding)。眶尖挤压引起的甲状腺功能障碍性视神经病变（Dysthyroidoptic neuropathy，DON）、由于兔眼症(眼睑不能闭合)引起的角膜溃疡和眼压升高都是可能的后果。 GO可根据国际指南进行临床分期，EUGOGO将GO分为轻度、中度和严重(表1，该指南中文译文可见公众号内链接：指南共识 l 2016ETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**)。此外，使用临床活动评分或国际甲状腺眼病学会(Thyroid Eye Disease Society，ITEDS)分类，将患者GO分为活动期疾病和非活动期疾病两组。临床活动评分和ITEDS分类系统都考虑了患者的个体压力感觉（静息痛）、与眼球运动相关疼痛、五种关键炎症体征(即结膜发红、结膜水肿、泪阜水肿、眼睑发红和眼睑水肿)和疾病动态(即疾病进展与改善或稳定)，包括眼球突出、运动和视力(图1)。此外，还可以使用ITEDS分类对GO进行评分，最高分为20分(表1)。该疾病的自然史通常从不同炎症程度初始活跃阶段，发展到稳定非活跃状态，该过程可能涉及相当大的残余损害。 图1 Graves眼病临床特征 表1 GO分级方案 Graves眼病欧洲小组（EUGOGO）
国际甲状腺眼病学会评分（International Thyroid Eye DiseaseSociety scoring）
Graves眼病诊断评估 甲状腺专家和眼科专家之间的密切合作是成功治疗GO的基础。治疗取决于分期(图2），应考虑疾病动态、持续时间和疾病进展的风险因素。抗炎治疗被推荐用于活动期疾病进展阶段，康复手术仅在稳定的非活动阶段并且功能和外观后遗症持续存在时进行。眼眶康复手术、斜眼手术和眼睑手术需要根据患者定制，并根据专家经验逐步实施。然而，不少患者GO症状在目前可用的治疗下并不能完全缓解，这导致GO患者生活质量受损。 图2:GO/TAO管理 一线治疗 甲状旁腺功能正常是成功治疗的必要条件，在进行性GO68治疗中应避免放射性碘治疗。应强烈建议所有患者戒烟，因为吸烟对疾病发展和治疗有不良影响。 轻度GO患者可遵循“等待观察”策略。由于硒具抗炎作用，建议补充硒以防止病情进一步恶化。根据疾病进展情况(持续发红和流泪)，可以为患者提供静脉糖皮质激素治疗。或者，可以使用口服类固醇，但是治疗起效较慢，且需要注意副作用可能更显著。 几项随机临床试验(RCTs)建议静脉注射糖皮质激素作为活动性中-重度GO患者的一线治疗（J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 5234–5240(2005). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 4454–4463 (2012). J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 1999–2007 (2014)）。静脉注射糖皮质激素的治疗效果早至治疗1周后就很明显。根据一项荟萃分析，RCT显示在接受静脉糖皮质激素治疗的患者中，眼球突出减少1.14mm，复视(复视)减少33%，而非随机研究显示眼球突出减少1.58mm，复视减少25%。活动性和严重程度应在第6周仔细重新评估。静脉注射糖皮质激素后6周病情恶化的患者不太可能从持续治疗中获益。大约只有三分之一的无反应患者通过进一步继续治疗而得到改善（J. Endocrinol. Invest. 40, 547–553 (2017).），此类情况在6周后应该补充其他治疗或二线治疗替换。对于严重GO患者，必须进行紧急眼眶减压，特别是对于视盘水肿、明显炎症和明显功能丧失患者。 糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，因此，由于肝脏毒性应避免超过8g累积剂量。大剂量糖皮质激素禁忌症包括近期病毒性肝炎、严重肝功能障碍、严重心血管疾病、高血压失控和精神障碍。或者，可以使用口服皮质类固醇，但与静脉注射糖皮质激素相比，治疗效果起效较慢，副作用可能更常见、更严重。 患者也可受益于局部治疗，而局部治疗适用于疾病的所有阶段。第一眼位（the primary gaze position）复视可以用棱镜(Fresnel棱镜或棱镜眼镜prismglasses)或遮挡来补偿，遮挡通常是对非主导眼(除非主导眼受到更严重的限制)。肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin）可以对纤维化、收缩的上眼睑肌肉或框内肌中进行注射。肉毒杆菌毒素引起的肌肉瘫痪减轻受影响肌肉的受限运动。与泪液生成降低相关的眼睑回缩和抬高不足会导致干眼症，需要泪液替代和/或软膏，甚至局部抗炎治疗。 二线治疗 随机对照试验扩大二线方法治疗GO的选择。例如：
对于眼球运动障碍患者：
在使用类固醇和上述所有免疫抑制剂的随机对照试验中均报道了视神经病变，这似乎反映患者的疾病进展，而不是治疗方案的副作用。 Graves病伴GO的新兴治疗方法 未来对GD病因导向治疗很可能涉及阻断TSHR/阻断刺激性TSHR自身抗体的单克隆抗体或小分子:
记住这幅图，未来的疗效更佳副作用更少的治疗方案应该会出自这里....... 图3:Graves病伴GO的新兴治疗方法 因此，针对TSHR的更新，更有效和高度特异性的小分子生物制剂和受体肽，可能能够改善TSHR自身抗体的病理生理作用，研发也在进行中。了解TSHR自身抗体的结构和功能以及对TSHR抗原的免疫反应的控制对于深入了解其生物学作用和合理设计新治疗方法至关重要。 未来可期...... 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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