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王谢桐，刘菁 中国实用妇科与产科杂志 今日围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台 共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2020年8月 第36卷 第8期 作者姓名：王谢桐，刘菁 作者单位：山东第一医科大学附属省立医院妇产科，山东大学附属妇幼保健院妇产科 基金项目：国家重点研发计划（2018YFC1002900，2018YFC1002903） 在胎儿生长受限（FGR）的主要病因中，对于胎儿因素的管理主要是产前诊断，母体和胎盘因素的干预措施主要针对胎盘缺血、再灌注损伤和与血管生成/抗血管生成因子失衡相关而采取相应的防治措施。在胎儿生长受限高风险妇女中，改变生活习惯和使用某些药物，可能适度降低FGR的发生率。尽管目前研究认为，一旦诊断胎儿生长受限，任何治疗都不能促进胎儿生长，但旨在改善FGR不良的胎盘和（或）子宫血流灌注的潜在疗法在不断研究中。  1 胎儿生长受限的预防 1.1 饮食、膳食添加剂和健康生活 应关注围产期妇女健康生活方式对妊娠的影响，改善母亲及其后代的健康［1］。 1.1.1 饮食 健康的饮食会有更好的妊娠结局，使妊娠达到最佳结果。在胎儿生长受限高风险的妇女（如先前胎儿生长受限、子痫前期或高血压患者）中营养补充对于预防再次发生有一定作用，尤其在可能营养不良的妇女中，通过每日额外补充2.1～4.2kJ热量和低于摄入热量25%的蛋白质补充的均衡饮食，可以使小于胎龄儿的发生风险降低32%，而补充大量蛋白与小于胎龄儿发病率的增加以及新生儿死亡的增加有关。研究表明等热量饮食，即以蛋白质代替同等数量的非蛋白质能量的均衡补充，与小于胎龄儿的增加有关。因此，应避免孕妇补充高或等热量的蛋白质。多吃鱼、低脂肉类、谷物、水果和蔬菜可以减少早产，但未降低小于胎龄儿的风险。产前健康饮食教育、能量和蛋白质平衡饮食减少了小于胎龄儿风险。 1.1.2 膳食添加剂 在低收入国家，母亲补充多种微量营养素可降低低出生体重和小于胎龄儿的发病率。世界卫生组织建议低钙摄入的孕妇每天补充1.5～2g的元素钙，有系统回顾数据显示可以预防子痫前期和早产，低剂量的钙同样可能受益，尽管对此有争议。孕早期充足的营养，围受孕期补充叶酸与妊娠中期子宫和胎盘血流阻力较低有关。维生素C和E、硒、鱼油能减少子痫前期和小于胎龄儿的出生，但这些研究质量不高，不推荐常规使用。镁可能在低危妇女中降低30%小于胎龄儿的发生，但在高质量的研究中没有观察到任何益处。 1.1.3 健康生活 在孕前体重过轻的妇女中，分娩低出生体重和极低出生体重儿的风险增加。体重过轻的女性在妊娠期间多增加体重，可以降低胎儿生长受限的风险。妊娠前BMI过高增加胎儿生长受限风险，因为增加了患糖尿病、高血压或高胆固醇血症的风险，这些都会影响胎儿的生长。 孕妇吸烟与低出生体重之间的相关性为众所周知。促进妊娠期戒烟的干预措施可降低出生体重过低的发生率，戒烟可以使低出生体重儿降低19%。在妊娠期间随时戒烟都可以减少胎儿生长受限的程度，妊娠15周前戒烟收益最大［2］。 妊娠期间饮酒已被证明与小于胎龄儿和早产有关。胎儿生长受限是胎儿酒精综合征的主要特征之一。剂量-反应关系表明，与不饮酒的女性相比，妊娠期间轻度和中度饮酒的妇女小于胎龄儿的风险没有增加，直到每天10g纯乙醇（每天1杯）也没有影响，妊娠期间大量饮酒会增加风险。大多数消遣性药物很容易穿过胎盘，影响出生体重和导致畸形，特别是大麻、可卡因和安非他命，在妊娠期间的使用与低出生体重的风险增加有关。 母亲摄入咖啡因与胎儿生长受限风险增加有关，对于那些每天摄入不到100mg咖啡因的人，胎儿生长受限与咖啡因的关联性不高［3］。对于备孕女性，明智的建议是在妊娠前应减少咖啡因的摄入，妊娠后应该停止咖啡因的摄入。妊娠期间咖啡因摄入量与胎儿生长受限之间存在剂量依赖关系，因此，减少高咖啡因摄入是有益的。 1.2 妊娠前疾病的管理 母体原有的多种疾病与胎儿生长受限风险增加有关，慢性高血压、子痫前期、糖尿病或其他基础疾病的适当治疗，优化产妇健康可以改善妊娠结局，包括减少胎儿生长受限发生率。在高血压妇女中，抗高血压药物可使严重高血压的风险降低一半，但对小于胎龄儿的发生无明显影响，严格控制血压并不能降低小于胎龄儿的风险。 在疟疾流行地区，40%的胎儿生长受限与疟疾有关，使用抗疟疾药物如氯喹可将低出生体重的发生率降低45%。胎儿生长受限在丙型肝炎和艾滋病毒感染的妇女中更为常见，近1/4的艾滋病毒感染孕妇发生胎儿生长受限。 1.3 阿司匹林 胎儿生长受限和子痫前期的发生可能与前列环素和血栓素之间的调节失衡有关。阿司匹林是一种具有抗炎和抗血小板作用的环氧合酶抑制剂，低剂量阿司匹林可以通过不可逆抑制血小板中血栓素A2的生成，进而抑制血小板聚集，但不抑制扩张血管的前列环素；高剂量阿司匹林会对前列环素生成发挥抑制作用。阿司匹林还可使一氧化氮从血管内皮中释放，以及增加内皮细胞中血红素氧合酶-1的活性，从而减少氧化应激、损伤和炎症。随机对照试验的Meta分析（20 909例孕妇［4］）和个体数据Meta分析（32 217例孕妇［5］），再次证实了阿司匹林能够降低胎儿生长受限的风险。 有学者认为在没有其他导致子痫前期风险因素的妊娠女性中，不建议使用低剂量阿司匹林预防复发性胎儿生长受限，因为在只有胎儿生长受限病史的女性中，低剂量阿司匹林治疗有效的证据不足。但是若孕妇合并子痫前期的风险因素（子痫前期病史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肾脏疾病、系统免疫性疾病等），此时推荐在16周以前开始使用低剂量阿司匹林，可在有效预防子痫前期的同时降低胎儿生长受限的风险。 12～18周之间开始使用低剂量阿司匹林，但16周以前使用效果更佳。阿司匹林对非孕成年人的前期高血压和轻度高血压有昼夜节律的作用，所以建议应考虑每日给药的时间，尤其是预防子痫前期。两项孕期的随机对照试验发现，阿司匹林在晚上服用可降低动态血压。 孕期使用低剂量阿司匹林不增加胎盘早剥、产后出血、平均失血量增加的风险，但是孕期使用阿司匹林预防子痫前期的孕妇中输血风险略高于未使用者。孕早期使用低剂量阿司匹林不增加胎儿先天畸形，孕晚期使用低剂量阿司匹林也不会增加由于动脉导管提早闭合导致的围产期因肺动脉高压所致的胎儿死亡率。同时新生儿颅内出血等出血性并发症也与阿司匹林的使用无关。但是，一项Meta分析结果显示孕期使用阿司匹林，胎儿出生后发生胃痉挛的概率约为对照组的2倍。60～150mg低剂量阿司匹林已经过数10年的试验证明在妊娠早期后使用安全。不会给胎儿或者母体带来风险。根据CLASP（Collaborative Low-dose Aspirin Studyin Pregnancy）研究，在妊娠晚期使用阿司匹林与胎儿脑室内出血、新生儿出血、动脉导管早闭没有关联。但是最近的一项研究表明，阿司匹林会使妊娠期阴道出血的风险增加3倍。 1.4 低分子肝素 低分子肝素是否可以预防胎儿生长受限，还需要进一步研究。目前，尚无明确的证据证实低分子肝素在治疗胎儿生长受限方面起作用。在胎儿生长受限的母体或胎盘因素中，由于在妊娠16周之前滋养层浸润不足或异常，螺旋动脉不完全重塑，导致持续的高阻力和低流量的子宫胎盘循环。因此，妊娠16周以后的治疗理论上也没有作用。 由于低分子肝素（LMWH）可以改善胎盘滋养细胞的分化和侵袭，肝素-抗凝血酶复合物能通过抗凝血酶（AT）加速对凝血酶和凝血因子如Xa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa的抑制，以及具有血管生成作用和抗炎活性，因此使用低分子肝素可降低高危妇女再次发生胎盘介导的妊娠并发症的风险，包括胎儿生长受限。早期随机对照试验的结果表明，低分子肝素可以降低胎儿生长受限风险，2007年一项针对遗传性易栓症妊娠期妇女的研究表明，达肝素+阿司匹林与单用达肝素或阿司匹林相比，胎儿生长受限发生率降低30%。但这是一项回顾性队列研究，而且纳入标准较宽，并包括了1例患者的多次妊娠［6］。2014年来自6个随机对照研究的合并数据荟萃分析（MAS）表明，低分子肝素可以降低胎盘介导的妊娠并发症（包括胎儿生长受限）再发率，低分子肝素组为18.7%（67/358），无肝素组42.9%（127/296），相对危险度0.52（95%CI0.32～0.86，P=0.01）［7］。该研究组在随后的来自8个随机对照研究的原始个体数据的荟萃分析中，低分子肝素组高危妇女胎盘介导妊娠并发症（包括胎儿生长受限）再发率为14.0%（62/444），无肝素组21.4%（95/443）低分子肝素，尽管绝对差近8%（95%CI 17.3～1.4，P=0.09），差异无统计学意义，似乎不能降低妊娠并发症的再发生风险，但也没有观察到LMWH的严重不良反应［8］。在2020年母胎医学会（SMFM）的推荐中反对把低分子肝素作为预防再发性胎儿生长受限的惟一指标［9］。 2 胎儿生长受限的治疗 |
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