【佳文分享】2018美国妇产科医师协会“妊娠期低剂量阿司匹林的应用”指南要点解读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2019年7月第35卷 第7期

作者：单楠，刘騱遥，漆洪波

作者单位：重庆医科大学附属第一医院产科

通讯作者：漆洪波

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基金项目：国家重点研发计划（中国高龄孕妇早产防治策略和发生机制研究No.2016YFC1000407）；国家自然科学基金重点国际合作项目（双胎妊娠队列研究：控究生命早期基因-环境复杂的交互作用，及其在婴儿相关疾病早期预测中的作用NO.81520108013）；国家自然科学基金面上项目（滋养细胞PPARr经外泌体调控胎儿脂肪生成的机制研究NO.81771613）

关键词：

美国妇产科医师协会；妊娠；阿司匹林

阿司匹林是一种具有抗炎和抗血小板特性的环氧化酶抑制剂。妊娠期低剂量阿司匹林主要用于预防或推迟子痫前期(pre-eclampsia，PE)的发生，但其确切机制尚不清楚［1］。使用低剂量阿司匹林的其他适应证主要包括预防死产、胎儿生长受限、早产和早期流产等。

近年来系统评价研究帮助产科医师对低剂量阿司匹林的使用有了更深层次的理解。然而，在产科临床实践中，低剂量阿司匹林的使用仍然缺乏共识。2018年美国妇产科医师协会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）总结了最新证据，并提供了妊娠期使用低剂量阿司匹林的相关建议。值得注意的是，虽然现有的系统评价和共识声明中纳入的研究应用了不同含量的低剂量阿司匹林，该指南建议使用美国目前所推荐的81 mg阿司匹林为标准低剂量。

1、妊娠期使用低剂量阿司匹林的风险

目前认为妊娠期每日使用低剂量阿司匹林（81 mg/d）比较安全，并且相关的严重孕妇（或）及胎儿并发症较低。

1.1    母亲风险    非妊娠成年人长期每日服用阿司匹林（低于300mg/d，服用超过5年）主要与胃肠道出血和脑出血发生的风险增加有关［2］。尽管有一项妊娠期服用低剂量阿司匹林预防子痫前期的RCT研究发现干预组的出血风险略高（4.0% vs. 3.2%）。然而，大多数高质量的系统评价提示妊娠期使用低剂量阿司匹林并不增加出血的风险［3-5］。同时，美国预防服务工作组(USPSTF)也指出，低剂量阿司匹林的使用并不增加胎盘早剥、产后出血或平均失血量增多等并发症的风险［5］。

1.2    胎儿风险    低剂量阿司匹林的使用并不增加腹壁裂的风险。几项关于低剂量阿司匹林预防子痫前期的系统评价显示，先天性畸形的风险并未增加。2016年一项RCT发现，615名女性在妊娠之前即开始服用低剂量阿司匹林，并持续于整个孕期，低剂量阿司匹林的暴露并不会增加胎儿或新生儿不良结局［6］。同样，早孕期服用阿司匹林的队列研究也并未发现新生儿先天畸形风险增加。仍需警惕的是，妊娠期阿司匹林应用可能与新生儿腹壁裂有关［7-9］。一项荟萃分析提示，孕期服用阿司匹林，新生儿患腹壁裂的风险可高达2倍［10］。然而，该荟萃分析并未标明阿司匹林的使用剂量，且该研究只评估了孕妇早孕期阿司匹林的使用，同时还存在一些其他影响因素，如使用其他药物未加以控制等。因此，该研究得出的结论并不可靠。

孕晚期服用低剂量阿司匹林（60～150 mg）与新生儿动脉导管闭锁无关。尽管成年动物研究（older animal studies）提示非甾体类抗炎药（NSAIDs）宫内暴露与动脉导管闭锁导致的新生儿持续性肺动脉高压有关［11］。然而，一项大型RCT试验表明，低剂量阿司匹林并不会增加新生儿持续性肺动脉高压所致的围产期死亡［3，5，12］。

最新的荟萃分析及USPSTF的系统评价指出，孕妇孕期及孕晚期服用低剂量阿司匹林并不会增加新生儿颅内出血或其他新生儿出血性并发症的风险［3，5］。

2、妊娠期使用低剂量阿司匹林的禁忌证

妊娠期使用阿司匹林治疗的禁忌证非常少，但在临床中仍需警惕。存在阿司匹林过敏史（如荨麻疹）或其他水杨酸盐过敏史的患者有发生过敏反应的风险，不应接受低剂量阿司匹林治疗。同时，由于阿司匹林与其他非甾体类药物之间存在显著的交叉过敏反应，因此在对已知NSAIDs过敏的患者，禁止使用低剂量阿司匹林。对于鼻息肉患者，低剂量阿司匹林的使用可能导致支气管收缩而危及生命，应避免使用。曾有阿司匹林诱导的急性支气管痉挛病史的哮喘患者，也禁用阿司匹林。低剂量阿司匹林的相对禁忌证包括：消化道出血史、消化性溃疡活动期、其他原因的消化道或泌尿生殖道出血史、严重肝功能障碍。产科出血或存在产科出血危险因素的情况下，是否继续使用低剂量阿司匹林应视具体情况决定。

3、妊娠期使用低剂量阿司匹林的时机

该指南建议子痫前期高危女性，从妊娠12周至28周（最好在16周前）开始每日预防性使用低剂量阿司匹林（81 mg/d），持续使用至分娩。除非用于预防早期流产，大多数研究推荐妊娠期低剂量阿司匹林的治疗时机在12～28孕周之间。部分研究指出16周前开始使用会获得最佳疗效［13-16］。

一项纳入多个随机试验的荟萃分析提示，孕妇若于16周后开始采用低剂量阿司匹林治疗，其子痫前期的风险仅为稍有降低；然而，若于16周前开始该治疗，则可显著减少重度子痫前期和胎儿生长受限的发生［15］。另一项荟萃分析也指出，只有在16周前开始阿司匹林治疗且每日剂量超过100 mg，37周前子痫前期的发生率才会减少［16］。但是，另一项汇总了31项高质量随机试验的研究也指出，于16周前后进行低剂量阿司匹林的治疗并无差别［17］。关于应该于36周停用阿司匹林还是可持续服用至分娩仍有争议。该指南认为分娩前停用低剂量阿司匹林并无明显获益，且停药时间与孕产妇或胎儿出血过多无关。同样，在未合用其他抗凝剂的情况下，低剂量阿司匹林的使用并不是椎管内麻醉的禁忌证［18］。

4、妊娠期使用低剂量阿司匹林的适应证

存在一项及以上子痫前期高危因素的孕妇，应预防性使用低剂量阿司匹林治疗。具有多项子痫前期中危因素的孕妇，建议考虑使用低剂量阿司匹林进行治疗［19］。见表1。

子痫前期可能与前列环素和血栓烷A2（TXA2）失衡所致血管紊乱和凝血功能障碍有关。阿司匹林用于预防子痫前期的研究正是基于该假说。多项研究表明，低剂量阿司匹林对子痫前期高危孕妇有益。

2014年USPSTF发布了关于低剂量阿司匹林预防子痫前期发病和死亡的指南，该指南指出，高危孕妇预防性使用低剂量阿司匹林（60~150 mg/d）可减少10％的子痫前期风险。一项Cochrane系统评价指出，使用低剂量阿司匹林可减少17％的子痫前期风险［3］。然而，也有荟萃分析指出，对不同级别危险因素的妇女，低剂量阿司匹林预防子痫前期的作用有限。 

根据USPSTF和其他研究，在妊娠12周之后预防性使用低剂量阿司匹林（81 mg/d）可以轻度降低高危孕妇子痫前期的风险，且不会导致胎儿不良反应、母亲出血增加或胎盘早剥。因此，USPSTF指南建议子痫前期绝对风险超过8％的女性于妊娠12周后使用低剂量阿司匹林治疗［19］。具备一项或多项子痫前期高危因素的孕妇应接受预防性低剂量阿司匹林治疗。具备多项子痫前期中危因素的孕妇也建议考虑使用低剂量阿司匹林进行预防性治疗。

5、妊娠期使用低剂量阿司匹林的疗效不明

5.1    死产    在不存在子痫前期危险因素的情况下，对仅有不明原因死产史的孕妇，不建议预防性使用低剂量阿司匹林。

死产和子痫前期有许多相同的危险因素，当死产与胎盘功能障碍有关时，两者潜在的发生机制也可能类似。

针对预防性使用低剂量阿司匹林对死产的影响的相关研究较少。早期一项非随机试验发现，具有1次以上妊娠超过13周的流产史且抗磷脂抗体阴性的女性，接受低剂量阿司匹林后活产率提高了近2倍［20］。另一项关于具有前次妊娠10周以上流产史的回顾性队列研究也取得了相似的结论［21］。然而，前瞻性RCT和荟萃分析并未发现低剂量阿司匹林对存在死产史的孕妇有效［3，5］。因此，目前在不存在子痫前期危险因素的情况下，对仅有前次不明原因死产史的孕妇，不建议预防性使用低剂量阿司匹林。

5.2    胎儿生长受限    在不存在子痫前期危险因素的情况下，目前不建议使用低剂量阿司匹林预防胎儿生长受限。然而，对于有子痫前期风险的孕妇，预防性低剂量阿司匹林的使用（特别是在妊娠16周前开始治疗）可降低胎儿生长受限的风险。

导致胎盘灌注不良（即胎盘功能不全）的胎盘形成异常是胎儿生长受限最常见的病理学表现［22］。早孕期开始低剂量阿司匹林治疗可能是通过抑制血小板聚集和促进胎盘发育的作用来改善胎儿生长受限［23］。

低剂量阿司匹林与双嘧达莫联合使用可显著降低复发性胎儿生长受限的发生率［24］。系统评价报道低剂量阿司匹林的使用可降低10%～20％的胎儿生长受限或小于胎龄儿的发生［3，5，14，17］。研究提示治疗越早则获益越大，然而，是否于妊娠16周之前开始使用低剂量阿司匹林有利于改善胎儿生长受限，目前尚无定论［13-14，17］。

目前，支持预防性使用低剂量阿司匹林可减少胎儿生长受限的大多数证据来自合并子痫前期风险的孕妇的研究（不单纯存在胎儿生长受限史），尚无高质量的随机对照试验评估低风险妇女使用低剂量阿司匹林在预防胎儿生长受限复发中的作用。因此，没有足够的证据支持不合并其他子痫前期危险因素的情况下，使用低剂量阿司匹林可预防胎儿生长受限。

5.3    早产    低剂量阿司匹林对早产的影响仍有争议。不存在子痫前期危险因素的情况下，不建议使用低剂量阿司匹林来预防自发性早产。

阿司匹林可通过抑制环氧酶（COX）依赖性前列腺素的合成来降低子宫收缩性［25］。目前采用高剂量阿司匹林治疗早产已有研究，但由于高剂量阿司匹林与COX-2的不可逆的结合以及对母体和胎儿的不良影响，禁止于临床使用。 

据报道，存在子痫前期风险的孕妇中，低剂量阿司匹林可减少8%~14％早产。系统评价及荟萃分析提示，与对照组相比，低剂量阿司匹林的治疗可降低7％的37周前的自发性早产及14％的34周前的自发性早产。对于28周前的自发性早产，低剂量阿司匹林较对照组并无明显的疗效。另一项研究中，对具有流产史的妇女给予低剂量阿司匹林治疗，研究发现自孕前开始并在整个妊娠期间持续使用低剂量阿司匹林与总体早产率、自发性早产或医源性早产的减少无关［26］。因此，在获得针对预防自发性早产的高质量研究证据之前，不建议在没有子痫前期危险因素的情况下，使用低剂量阿司匹林预防自发性早产。

6、妊娠期不建议使用低剂量阿司匹林的疾病

不建议使用低剂量阿司匹林来预防早期流产。有研究发现，联合应用低剂量阿司匹林和肝素（普通肝素或低分子肝素）可降低抗磷脂综合征患者早期流产的风险［27］。然而，低剂量阿司匹林尚未被证实可预防非抗磷脂综合征女性不明原因的早期流产。

有研究报道，低剂量阿司匹林组的使用并不会增加活产率。2014年的一项研究也报道，对于既往有1～2次流产史的妇女，妊娠前给予低剂量阿司匹林也并不能增加活产率［28］。因此，根据现有证据，不推荐使用低剂量阿司匹林来预防早期流产。

参考文献 略