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小剂量阿司匹林在子痫前期预防中的应用及管理 关于本文 作者：张英红 刘国莉 作者单位：100044 北京大学人民医院妇产科（张英红、刘国莉）； 264000 山东烟台毓璜顶医院妇产科（张英红） 通信作者：刘国莉，Email：guoleeliu@163.com 阿司匹林是至今为止发现的活性最强的内源性血小板抑制剂之一，能够抑制血小板聚集和释放， 是心血管疾病的一级预防用药[1-2]。随着新的药理作用不断被发现，阿司匹林被广泛应用于临床。近年来，阿司匹林受到了产科医生的关注。现就阿司匹林在预防子痫前期发生的应用及管理进行综述。 一、阿司匹林的药理作用 血小板环氧化酶对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮细胞环氧化酶。低浓度阿司匹林能使血小板前列腺素合成酶—环氧化酶活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血小板中血栓素A2 的生成，而不影响血管壁前列腺素I2 的合成，从而影响血小板的聚集、抗血栓形成，起到抗凝作用，改善局部血液循环。另外，环氧化酶是炎症递质花生四烯酸代谢为血栓素A2 所需的催化酶，阿司匹林通过这种抗炎作用可抑制炎症递质引起的血管收缩和血小板聚集，改善局部血液供应[3]。 二、阿司匹林在预防子痫前期发生中的应用 Trivedi[4] 对阿司匹林预防子痫前期发生的meta 分析发现，在高危组患者（有子痫前期、子宫动脉血流异常、慢性高血压或合并免疫疾病、胎儿生长受限病史等）中，使用阿司匹林与使用安慰剂孕妇的子痫前期发病率分别为10.7% 与12.5%（RR=0.79， P=0.02）。而在低危组中使用阿司匹林与使用安慰剂孕妇的子痫前期发病率差异无统计学意义，说明阿司匹林对于预防高危人群子痫前期的发生有一定的作用。 2014 年，美国预防服务工作组（United States Preventive Services Task Force，USPSTF） 指南[5] 指出，小剂量阿司匹林（low-dose aspirin）的适用人群是具有子痫前期高危因素的孕妇。其归纳的子痫前期危险因素见表1。 2015 年我国的妊娠期高血压疾病诊治指南[6] 推荐，对存在子痫前期复发风险者（存在子痫前期病史，尤其是妊娠期内较早发生子痫前期或重度子痫前期病史，有胎盘疾病病史如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素），可以在孕12~16 周开始服用小剂量阿司匹林（50~100 mg）（国内剂量为25 mg/ 片），至孕28 周停用。但需对孕妇的基础疾病和前次子痫前期发病因素进行排查；对于存在基础疾病如自身免疫性疾病等的孕妇，不能仅服用小剂量阿司匹林， 建议妊娠前在专科行病情评估，以便有针对性地、及早地进行药物治疗，同时预防子痫前期的发生。 三、阿司匹林的使用时间和剂量 2014 年，USPSTF 指南[5] 指出：用于预防子痫前期、早产和胎儿生长受限时，推荐的口服阿司匹林剂量为60~150 mg/d，而在随机对照研究中，未发现口服阿司匹林的剂量与预防作用具有量效关系。且孕12~16 周开始服用小剂量阿司匹林，并不比孕16 周后开始服用的效果更好。推荐对存在子痫前期高危因素的孕妇启动小剂量阿司匹林预防治疗的时机为孕12~28 周[5, 7-8]。2015 年我国的妊娠期高血压疾病诊治指南推荐预防使用小剂量阿司匹林的时间为孕早、中期（12~16 周）[6]。其他指南对阿司匹林用量及开始时机也有相应推荐[6, 9-14]，见表2。 四、阿司匹林的使用管理 2014 年，USPSTF 指南[5] 指出， 目前有足够的证据表明小剂量阿司匹林在子痫前期的预防用药过程中，并不增加胎盘早剥、产后出血和胎儿颅内出血的发生风险。同时还指出，目前有充分证据表明在存在子痫前期高危因素的孕妇中，使用小剂量阿司匹林预防性治疗，并不增加围产儿的死亡风险。有研究显示，在孕中晚期服用小剂量阿司匹林（＜ 150 mg/d）并不增加胎儿先天畸形的发生率， 哺乳期使用小剂量阿司匹林对新生儿也不会造成不良影响[15]。但阿司匹林仍存在不良反应，如消化系统损伤，故长期应用需加强妊娠期管理。 1. 用药前的消化道出血风险评估 幽门螺旋杆菌感染和非甾体类抗炎药是导致消化道出血的两大诱因，但不可忽视其他可能导致消化道出血的原因（如吸烟、饮酒、过度劳累、应激等）。年龄也是消化道出血的危险因素，年龄越大，出血风险越高。在使用阿司匹林前应仔细询问患者是否有慢性胃病、消化道溃疡、慢性肠炎等病史，建议使用阿司匹林前化验血常规、凝血功能（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、D- 二聚体等）、便常规及潜血试验，以判断是否有潜在的消化道疾病或血液、凝血功能异常；不能确定是否患有上述胃肠疾病的情况下，建议消化内科门诊进一步评估。 2. 孕期监测 阿司匹林需每天相对固定时间服用。餐后因食物缓冲可减轻阿司匹林对胃肠黏膜的损伤，降低胃肠道出血风险，故建议餐后服用[3]。孕前及孕期均需时刻关注消化道症状及出血倾向。（1）监测症状：消化道症状如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、厌食、反酸、嗳气、烧心、烧灼感、血便、黑便等；出血倾向如皮肤出血点、瘀斑、血肿、鼻出血、泌尿生殖道出血、牙龈出血等。（2）监测指标：一般药源性血小板减少常在用药后1~2 周发生， 建议服用阿司匹林0.5~1 个月查血常规1 次，之后每1~3 个月定期检查血常规及大便潜血。对高危患者（有消化道出血或溃疡病史、有消化不良或有胃食管反流症状、幽门螺旋杆菌感染等患者，联合使用其他抗血小板或抗凝药物、糖皮质激素的患者） 最初3 个月内每2 周检测1 次大便潜血及血常规。 除了上述指标外，建议有条件的医院监测血小板聚集功能。在抗血小板治疗监测中，建议将血小板最大聚集率维持在参考值的30%~50%[16]。 3. 停药时机 由于血小板不能自行合成蛋白， 因此阿司匹林对血液中血小板的抑制作用是不可逆的，直至机体吞噬失活的血小板，合成新的血小板， 需7~14 d。 Cahill 等[17] 研究了拟行普外科手术的患者， 若无显著心血管事件风险，应术前停用阿司匹林5~7 d； 美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）建议无高度心脏事件风险的患者术前停用阿司匹林7~10 d[18]。从预防子痫前期发生的角度，我国妊娠期高血压疾病指南中提出维持用药至孕28 周[6]，而国外多数组织推荐至分娩停药[11-12, 14]。考虑到个体之间存在差异，具体停药孕周需根据产科情况及合并症来决定。另外，若出现牙龈出血、鼻出血、皮肤出血等症状，血小板计数下降，血小板聚集功能明显降低，则需停药。 4. 产时管理 阿司匹林改变了血小板的功能， 而其数量一般情况下并不减少，因此无法从血小板数量判断凝血机制，故终止妊娠前除完善血常规、凝血功能等检查外，更需完善血小板聚集功能或血栓弹力图检查，进一步了解患者凝血状况。一旦血小板停药时间＜ 7 d，需要手术终止妊娠，有条件者可以考虑术前备血小板，一旦发生产后出血，除针对产后出血的原因进行救治外，同时要考虑到阿司匹林的潜在影响，可酌情适时地输注血小板以对症治疗。手术及创伤输血指南规范中指出：术中出现不可控的渗血，并且确定血小板功能低下时，血小板的输入量可不受血小板计数的限制[19]。 近年来，随着小剂量阿司匹林在产科预防子痫前期发生中的应用，作为妇产科医生应充分掌握阿司匹林的适应证，了解其在应用中可能出现的问题及处理方法。只有这样，才能使阿司匹林合理、规范使用，尽可能降低或减少其不良反应，同时充分发挥其有益作用。同时，阿司匹林的使用方法多来自欧美的研究数据，目前国内尚缺乏大样本、多中心的前瞻性研究，迫切需要开展小剂量阿司匹林在预防子痫前期发生方面的相关研究[20]。 |
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