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非小细胞肺癌免疫治疗最新进展 -程颖（吉林省肿瘤医院） NSCLC免疫治疗的发展历程 国际 2015： Nivolumab ≥二线单药， 2015.3.FDA 肺鳞癌 Nivolumab ≥二线单药 2015.10.FDA 非鳞NSCLC Pembrolizumab ≥二线单药 2015.10.FDA 鳞/非鳞NSCLC 2016: Pembrolizumab 一线单药 2016.10.FDA PD-L1≥50%，EGFR/ALK- Atezolizumab ≥二线单药 2016.10.FDA 鳞/非鳞NSCLC 2017: Pembrolizumab 一线联合（PEM/CBP） 2017.5.FDA 转移性非鳞NSCLC 2018: Pembrolizumab 一线联合（PEM/铂类） 2018.8.FDA EGFR/ALk-，非鳞NSCLC Pembrolizumab 一线联合（PTX/nab-PTX+CBP） 2018.10.FDA 鳞状NSCLC Atezolizumab 一线联合（Bev+PTX/CBP） 2018.12.FDA EGFR/ALk-，非鳞NSCLC Durvalumab 局晚巩固（单药） 2018.2.FDA Ⅲ期不可切除NSCLC Nivolumab 二线单药 2018.6.CFDA NSCLC 2019: Pembrolizumab 一线单药 2019.4.FDA PD-L1≥1%，EGFR/ALK- Atezolizumab 一线联合（PTX/nab-PTX+CBP） 2019.12.FDA 非鳞NSCLC,EGFR/ALK Pembrolizumab 一线联合（PEM/DDP） 2019.4.NMPA EGFR/ALK--非鳞 NSCLC Pembrolizumab 一线单药 2019.9.NMPA PD-L1≥1%，EGFR/ALK- Pembrolizumab 一线联合（PTX/nab-PTX+CBP） 2019.11.NMPA 鳞状NSCLC Durvalumab 局晚巩固（单药） 2019.12.NMPA Ⅲ期不可切除NSCLC 2020: Atezolizumab 2020.05.FDA NSCLC,TC3/IC3 Nivolumab+lpilimumab 一线联合 2020.05.FDA PD-L1≥1%，EGFR/ALK- Nivolumab+lpilimumab 一线联合（2周期化疗） 2020.05.FDA NSCLC，EGFR/ALK- 卡瑞利珠单抗 一线联合（PEM/CBP） 2020.06.NMPA EGFR/ALK-,非鳞NSCLC 替雷利珠单抗 一线联合（PTX/nab-PTX+CBP） 2020.04,CDE已受理上市申请 鳞状NSCLC 信迪利单抗 一线联合（PEM/Platinum） 2020.04,CDE已受理上市申请 EGFR/ALK-,非鳞NSCLC 替雷利珠单抗 一线联合（PEM/Platinum） 2020.06,CDE已受理上市申请 EGFR/ALK-,非鳞NSCLC 信迪利单抗 一线联合（PEM/Platinum） 2020.08,CDE已受理上市申请 鳞状NSCLC 2015年至今，IO彻底改善了NSCLC的治疗现状 ž 用药时机:涵盖从二线→一线→局晚巩固 ž 用药方案:单药→联合化疗→多种联合策略 ž 一线人群:PD-L1高表达→≥1%→all comer ž 药物种类PD-1/ PD-L1→PD-1+CTLA-4 NSCLC NSCLC免疫治疗的最新格局 NCCN Guidelines Version 6.2020 Non-Small Cell Lung Cancer 一线治疗 无驱动基因突变人群 PD-L1表达≥50％→腺癌，大细胞，NSCLC NOS 优先推荐:帕博利珠单抗（1类）或（卡铂/顺铂）+培美曲塞+帕博利珠单抗（1类）或阿替利珠单抗 其他推荐:卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1类）或卡铂/白蛋白结合紫杉醇+阿替利珠单抗（2A类）或纳武利尤单抗+ipilimumab+培美曲塞/铂类 特定情况下:纳武利尤单抗+ipilimumab PD-L1表达≥50％→鳞状细胞癌 优先推荐:帕博利珠单抗（1类）或卡铂+（紫杉醇白蛋白紫杉醇）+帕博利珠单抗（1类）或阿替利珠单抗 其他推荐:纳武利尤单抗+ipilimumab+紫杉醇/卡铂 特定情况下:纳武利尤单抗+ipilimumab PD-L1表达1％-49％→腺癌，大细胞，NSCLC NOS 优先推荐:（卡铂/顺铂）+培美曲塞+帕博利珠单抗（1类） 其他推荐:卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1类）或卡铂+白蛋白结合紫杉醇+阿替利珠单抗（2A类）或纳武利尤单抗+ipilimumab+培美曲塞/铂类 特定情况下:纳武利尤单抗+ipilimumab或帕博利珠单抗 PD-L1表达1％-49％→鳞状细胞癌 优先推荐:卡铂+（紫杉醇/白蛋白紫杉醇）+帕博利珠单抗（1类） 其他推荐:纳武利尤单抗+ipilimumab+紫杉醇/卡铂 特定情况下:纳武利尤单抗+ipilimumab或帕博利珠单抗 pd-l1阴性→腺癌，大细胞，NSCLC NOS 优先推荐:帕博利珠单抗+卡铂/顺铂+培美曲塞（1类） 其他推荐:卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1类）或卡铂+白蛋白结合紫杉醇+阿替利珠单抗（2A类）或纳武利尤单抗+ipilimumab或纳武利尤单抗ipilimumab+培美曲塞/铂类 特定情况下:贝伐珠单抗+化疗或化疗 pd-l1阴性→鳞状细胞癌 优先推荐:卡铂+（紫杉醇/白蛋白紫杉醇）+帕博利珠单抗（1类） 其他推荐:纳武利尤单抗+ipilimumab或纳武利尤单抗+ipilimumab+紫杉醇/卡铂 特定情况下:化疗 二线治疗 若一线治疗没使用过免疫治疗: 优先推荐:武利尤单抗（1类）或帕博利珠单抗（1类）或阿替利珠单抗（1类） 其他推荐:化疗 免疫治疗全面开花，引领肺癌研究方向 免疫治疗最新进展 1.免疫治疗长期生存数据 ž KEYNOTE001-5年OS ž Checkmate017/057-5年OS ž KEYNOTE024-3年OS ž Checkmate227-3年OS 2.一线免疫治疗研究进展 ž IO ž IO+IO ž IO+IO+化疗 3.新型免疫药物 ž TIGIT抗体 ž M7824 4.免疫治疗biomarker ž TMB ž …… 5.免疫治疗新的给药方案 ž Pembrolizumab 6.EGFR突变人群IO治疗 ž 特瑞普利单抗+化疗 ž IMpower1150 EGFR亚组 ž …… 一、肺癌患者进入长期生存新时代 免疫治疗已经让长期生存成为现实 晚期NSCLC5年OS历史数据:5.2%(SEER数据库,2009-2015) 晚期NSCLC免疫治疗首个长期生存数据CheckMate-003:5年OS 16%(2017年AACR) KEYNOTE001的5年OS(2019ASCO) 初治(101例):23.2% 复治(449例):15.5% CheckMate017/057的5年OS(2019WCLC)Nivo vs.多西他赛:13.4%vs.2.6%; ž Keynote001研究的5年生存率与其他研究和免疫药物结果一致,证实晚期NSCLC免疫治疗长期获益; ž CheckMate017和057是首次报告PD-1抑制剂治疗经治晚期NSCLC患者5年临床结局的III期试验 免疫治疗长期生存患者特征 探索性landmark生存分析结果 CheckMate017/057研究4年OS率（二线） Nivo组:CR/PR vs SD vs PD 化疗组:Cr/PR Vs SD vs PD 58％vs19％vs4％ 12％vs2％vs5％ CheckMate227研究3年OS率（一线） Nivo+lpi: CR/PR vs SD vs PD Nivo+lpi: CR/PR vs SD vs PD 70％vs34％vs19％ 82％vs45％vs9％ ž Checkmate017/057研究二线治疗，4年OS数据分析了6个月不同疗效与OS的相关性，发现接受免疫治疗6个月内出现CR/PR的患者有更长的生存，SD的患者也能得到长期获益。 ž Checkmate227一线研究再次证实了这一结论。 双免疫联合治疗再次看到治愈的曙光 CheckMate227研究3年OS数据更新 二、一线免疫治疗新选择 阿替利珠单抗成为免疫单药治疗的新星 IMpower1110研究 经PD-L1选择的初治、Ⅳ期NSCLC（非鳞或鳞） 分层因素 ž 性别 ž ECOG PS ž PD-L1 IHC表达水平 ž 组织学类型 N=572 ž 主要终点:WT人群中的OS ž 次要终点:研究者评估的PFS、ORR和DOR（按 RECIST v1.1标准） ž 不同PD-L1表达水平的发生率 OS（TC3 or IC3） PFS（TC3 or IC3 WT） 2020年5月18日，FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1高表达且EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。 I0单药在PD-L1高表达患者中的疗效和安全性 *≥3级AE事件中, IMpower110为全因AE; KEYNOTE--024, KEYNOTE--042为治疗相关的AE David R Spigel, et al. ESMO 2019 LBA78
双免疫联合治疗成为一线“去化疗”新选择 CheckMate227研究数据发布汇总 2018.4： Nivo+lpi vs Chemo显著改善高TMB的患者PFS、ORR 2018.6：PD-L1<1％的NSQ患者，Nivo+Chemo vs Chemo可提高患者的PFS获益。 2018.9：PRO结果，对于高TMB的患者Nivo+lpi治疗带来疗效和生活质量的双重获益。2018.11：对于高TMB的NSCLC患者，Nivo+Chemo vs Chemo1年PFS率亚洲人群64％vs全人群43％2019.9：在PD-L1≥1％的患者人群中，CheckMate227达到了OS主要终点 2019.12：Part2:纳武利尤单抗+化疗相较于化疗在非鳞癌患者中的OS无统计学差异。 2020.5：3年随访数据更新 OS（NIVO+ IPl vs化疗） PD-L1≥1％ PD-L1<1％人群 独立共同主要研究终点: NIVO+IPI vs化疗:TMB（10≥mut/Mb）高表达人群的PFS PD-L1≥1％人群的OS ž Checkmate227研究是首个获得阳性结果的双免疫联合III期临床研究； ž 双免疫联合为晚期 NSCLC患者一线治疗提供“去化疗”选择为后续以双免疫为基石的联合奠定基础（CheckMate 9LA） ž 还2020年5月15日，FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于一线治疗PD-L1≥1％且不携带EGFR/ALK突变的NSCLC转移性者；FDA随后批准了PD-L1 IHC 28-8 pharmDx（Agilent）作为其伴随诊断。
双免疫联合治疗:几家欢喜几家愁 MYSTIC研究 MYSTIC研究设计:III期开放，多中心研究 ž MYSTIC在研究过程中多次更改了研究终点； ž durvalumab单药或durvalumab联合tremelimumab对比含铂化疗均没有达到主要研究终点； ž 探索性分析发现bTMB≥20mut/Mb人群的OS有获益趋势 NEPTUNE研究 主要终点:bTMB≥20mut/Mb人群的OS ž 2019年8月21日，阿斯利康宣布了期 NEPTUNE研究结果: Durvalumab+Tremelimumab一线治疗IV期NSCLC相比含铂标准化疗未能改善患者OS，在TMB≥20mut/Mb人群未能到达主要终点。 同为IO+IO策略，但结局不同，原因何在？药物不同？研究设计不同？人群选择不同？
精益求精:如何优化双免疫治疗方案？ CheckMate227研究OS（PD-L1≥1％） MYSTIC研究OS（PD-L1≥25％） 免疫治疗起效较慢，部分患者单纯免疫治疗不能获益，出现早期疾病进展 两项双免疫治疗的临床研究均显示了两条生存曲线在早期存在交叉现象 免疫+化疗具有协同作用机制 ž 化疗诱导免疫源性细胞凋亡，促进抗原释放，增强肿瘤免疫原性； ž 化疗直接增强效应T细胞和NK细胞的活性； ž 化疗药物降低免疫抑制细胞的表达，从而间接增强T细胞的功能。 如何优化临床研究设计？ 在NSCLC中免疫联合化疗在所有人群中改善了OS 既让双免治疗早期起效，快速降低肿瘤负荷；又使患者摆脱长期化疗带来毒性的困扰 双免疫治疗+短程化疗如何？
双免疫联合短程化疗为一线治疗锦上添花 Checkmate 9LA研究 ž 与标准化疗相比，Nivo+lpi+2周期化疗改善患者的OS和PFS，且安全性可耐受； ž 2020年5月26日，FDA批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗用于EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。
双免疫联合化疗未来值得期待 POSEIDON研究:一项随机、对照、全球多中心期研究 主要终点: ž 比较Durva+化疗与标准化疗组的PFS和OS 次要终点: ž 比较Durva+Treme+化疗与标准化疗组的PFS和OS ž 2019年10月28日,阿斯利康宣布了III期POSEIDON研究结果: Durva+化疗以及 Durva+Treme+化疗一线治疗IV期NSCLC,相比含铂标准化疗均改善PFS,达到了主要研究终点和次要研究终点。 ž OS尚未成熟,详细结果尚未公布。
一线免疫联合治疗策略百家争鸣，百花齐放 目前FDA批 NSCLC准一线治疗方案的疗效和安全性数据 如何选择治疗策略？ ž 患者的PD-L1表达、TMB等标记物情况； ž 免疫治疗对患者生活质量的影响； ž 免疫治疗的疗效和安全性； ž 对后续治疗的影响及经济效价比等因素。
三、新型免疫药物
I0未来治疗策略:分型而治，联合治疗 肿瘤分型: 免疫沙漠型、免疫豁免型、免疫炎症型 提高抗肿瘤免疫活性 目标： 温暖冷肿瘤重启免疫反应、改变抑制性免疫微环境、进一步增强抗肿瘤免疫 消灭肿瘤 采取联合策略或针对新靶点→提高/激活抗肿瘤免疫反应→消灭肿瘤
TIGIT抗体联合I0治疗 ·TIGIT是一种新型抑制性免疫检查点，表达于多种免疫细胞，包括活化T细胞和 NK细胞；1-3 ·TIGIT通过与肿瘤细胞和抗原提呈细胞上的配体PVR结合抑制T细胞和NK细胞的活性； ·临床前研究显示抗TIGIT抗体能阻止TIG与其配体结合，恢复抗肿瘤应答，与PD-1/PD-L1抗体联合使用具有协同的抗肿瘤作用。
TIGIT抗体联合阿替利珠单抗显示良好抗肿瘤活性 CITYSCAPE:前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照II期研究 ·分层因素:PD-L1（1-49％vs≥50％），组织类型（非鳞癌vs鳞癌），吸烟（是vs否） ·主要终点:ORR，PFS ·重要次要终点:安全性，DOR，OS，患者报告结果（PRO） l 与PA相比，TA改善了PFS l 与PA相比，TA改善了ORR l 总体AE发生率分别为96％（PA）和99％（TA），3-5级AE发生率分别为44％（PA）48％（TA） ·Atezo+抗体Tirag相比Atezo +安慰剂，改善了PFS和ORR，且安全性可耐受； ·需要III期研究进一步证实研究结果
M7824:TGF-β与PD-1双抗 ·TGF-β有促纤维化、促血管生成、促进转移、诱导免疫耐受等功能，为肿瘤的生长和转移创造了良好的微环境，TGF-β的抑制剂的II期临床研究展示了很好的抗肿瘤活性； ·M7824（Bintrafusp alfa）是针对PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，通过同时抗PD-L1和“诱捕”TGFβ，提升抗肿瘤治疗效果； ·在小鼠模型中，M7824比单独使用PD-L1抑制剂或TGF-β trap的抗肿瘤活性更强，并且提供长期的免疫保护，从而延长生存期。 |
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