|
谁是当今世界上有机合成的“最强大牛”？毫无疑问，是大自然。谁又是当今化药合成界的珠穆朗玛峰？艾日布林，当之无愧！艾日布林分子结构有19个手性中心，其商业合成路线长达62步！ 本项目，我们公司研究了多年，现在工艺路线已通，欢迎药企联合开发。 2019年7月17日，日本卫材株式会社在其官网宣布，中国国家药品监督管理局已批准卫材原研抗癌药甲磺酸艾立布林（海乐卫®）上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。 该批准基于304研究的结果，一项多中心、开放性、随机、平行对照的III期临床研究，旨在评价艾立布林和长春瑞滨对530例局部复发或转移性乳腺癌女性患者的疗效及安全性，此类患者既往已接受包括蒽环类和紫杉类在内的化疗方案。在这项研究中，根据独立影像学审查（HR: 0.80; 95% CI: 0.65-0.98; p<0.036）显示，与长春瑞滨对照治疗组相比，艾立布林治疗组的主要终点，即无进展生存期（PFS）实现了统计学显著的延长。 卫材将肿瘤领域定位为一个关键的治疗领域，旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药物。自2018年11月以来，乐卫玛®在中国获批用于治疗未接受过全身治疗且患有不可切除肝细胞癌的患者。继艾立布林获批后，卫材将致力于付出更大努力以满足癌症患者及其家人以及医疗保健提供者的多样化需求，提高其福祉。 在我们这些化学家看来，大自然真的是很神奇。 海洋的馈赠 1986 年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵 Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。 美国国家癌症研究所基于60个癌细胞系对软海绵素B的活性进行了系统评价，发现软海绵素B具有极强的体外抗肿瘤活性。同时研究人员也发现软海绵素B的抗细胞增殖作用机制与抗微管蛋白类药物类似，但其生化机制却有些许不同。软海绵素B同样能够抑制微管蛋白的解聚作用，但结合位点和作用机制却和其他抑制剂有明显差异。 由于软海绵素B极强的抗肿瘤活性以及独特的作用机制，该化合物迅速引起了学术界和制药公司的关注。不过软海绵素B作为天然产物从自然界中提取获得的样品量极为有限，1吨海绵只能提取大约400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就需要至少10 g。这严重制约了这个药物的开发，当时的科学家很快就想到了通过全合成来解决软海绵素B产量不足的问题。 但软海绵素B的全合成同样极其困难，因为软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，这也就意味着软海绵素B有超过40亿个异构体。如此多的手性中心对合成路线设计、合成过程中的手性控制以及反应之后的纯化过程带来了非常大的障碍。 尽管面临着重重困难，哈佛大学的Yoshito Kishi实验室还是接受了这一挑战。该实验室采用汇聚合成策略，将软海绵素B分解成四个片段，之后再连接成目标分子。1992年，他们首次报道了软海绵素B的全合成策略。 该小组成员之一Frank Fang回忆到，他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性，”Fang补充说。通过重结晶，不仅能简化纯化步骤，还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。1992年，他们首次报道了软海绵素B的全合成策略。利用几个NHK偶联反应，在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线，长达47步。 软海绵素B的合成 图片来源：rsc.org 虽然Kishi实验室实现了软海绵素B的全合成，而且之后一些实验室也对软海绵素B的全合成策略进行了进一步优化。但很明显，由于合成难度大、成本过高，他们依然很难基于该合成策略进行软海绵素B的后续研发和商业化生产。 但实际上当时报道的软海绵素B全合成路线有一个很大的优势，那就是所采用的汇聚合成策略允许对每一个片段进行修饰，从而对该化合物构效关系的研究产生了重要的推动作用。 因此Kishi实验室开始与卫材的药物化学家合作，基于之前的全合成策略对软海绵素B的化合物结构进行衍生化，以此来寻找软海绵素B的药效团，研究其构效关系。 从药物化学的角度来看，软海绵素B大环内酯片段相比聚醚片段更有可能成为其抗癌活性的载体，因为大环内酯片段的功能基更为多样，而聚醚片段的结构却较为简单。这也就提示软海绵素结构的简化可能不会明显影响其抗肿瘤活性。 而之后药物化学家也证实了去除大部分聚醚片段依然能够维持该类化合物的抗肿瘤活性。很显然，在去除大部分聚醚片段之后，能够很大程度上降低化合物的分子尺寸。在经过一系列的结构修饰之后，药物化学家最终得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。 III期临床试验 (Study 305) 显示，艾日布林相比对照组能够有效延长转移性乳腺癌患者患者的总生存期 (13.2 vs 10.6 个月)，客观应答率为11%，中位响应时间为4.2个月。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗治疗已经接受过至少2种转移性疾病化疗方案的转移性乳腺癌患者 (化疗方案应包括蒽环类或紫杉醇类药物)。 最近几年，国内的乳腺癌发病率逐年升高。尽管乳腺癌筛查有助于疾病的早期发现，但依然有大约10%的患者在确诊时就已经患有局部晚期或者转移性乳腺癌。 转移性乳腺癌的治疗并不容易，除了原位癌的手术以及辅助放疗，大部分病人还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂 (紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类)，蒽环类药物，以及吉西他滨，氟尿嘧啶等抗代谢药物。 对于转移性乳腺癌患者来说，尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药。因此艾日布林这种新的、非紫杉烷类的微管抑制剂的出现将会为这部分患者的治疗提供新的可能。 除了转移性乳腺癌，艾日布林也对脂肪肉瘤的治疗产生了很大影响。在一项招募了143名脂肪肉瘤患者的临床试验中，相比达卡巴嗪，艾日布林能够显著延长患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 个月) 以及中位无进展生存期 (2.9 vs 1.7个月)。2016年1月28日，FDA批准艾日布林用于先前经过蒽环类方案治疗的晚期或转移性脂肪肉瘤患者的治疗。 虽然艾日布林的化合物专利将于2019年6月19日到期，但放眼全球，开发艾日布林原料药或制剂的仿制药企业屈指可数，最主要的原因是艾日布林的工业化生产极其困难。 化药合成界的珠穆朗玛峰 相比软海绵素B，尽管经过改造之后的艾日布林的结构已经被极大简化，但分子结构中依然含有19个手性中心，合成非常困难。事实上，截至目前艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。 早期药物研究阶段需要的化合物样品量不多，在这个阶段需要克服的困难是合成策略的可行性。由于艾日布林结构中的大环内酯结构框架与软海绵素B的大环内酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于软海绵素B的全合成策略。Kishi实验室以及卫材的药物化学家的共同努力，通过62步反应成功地在成本可控的情况下对艾日布林进行了放大合成，使艾日布林顺利地推进至临床研究。 尽管最初的合成策略能够满足早期研究的需求，但该合成方案却无法将化合物合成放大至克级别。由于临床前毒理学评价对于样品量的需求较大，因此在第二代的艾日布林合成策略中，药物化学家对产率较低的关键偶联反应步骤进行优化，使全合成的总收率达到了17%，最终使艾日布林的全合成首次达到了克级别，从而保证了临床研究用药的需求。 尽管第二代的艾日布林合成策略满足了临床研究用药的需求，但如果要进行工业化生产依然需要对合成方案进行优化。在这个过程中需要解决的问题很多，比如如何减少色谱纯化步骤，如何优化关键反应的溶剂、反应温度、反应时间，从而更加高效地进行放大合成。而且由于艾日布林结构中的手性中心数量非常多，合成过程中的手性中心控制，手性异构体的定性定量分析都不是容易解决的问题。 从国内的注册申报情况来看，仅有卫材的原研药提交注册，尚无任何一家国内药企的仿制药申报。但据笔者所知，目前全球范围内攻克艾日布林合成和工业生产难题的企业仅有极少数的几家公司可以合成。 从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。 艾日布林的成功上市体现了制药公司化学合成以及工业化生产所能够达到的新高度，也是一家制药企业技术能力和研发实力的绝对体现。在卫材之后，国内有哪家企业能够成功完成艾日布林的工业化生产，攀上化药合成界的珠穆朗玛峰？请大家拭目以待。 另外上期文章: 美国食品药品管理局（FDA）批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。目前，FDA批准的用于治疗晚期难治性乳腺癌的药物包括：Xeloda（卡培他滨），用于治疗对紫杉醇和含蒽环类药物的化疗方法具有耐药的乳腺癌；Ixempra(依沙匹隆)，用于治疗使用蒽环类药物、紫杉醇和卡培他滨治疗无效的晚期乳腺癌；联用依沙匹隆和卡培他滨，治疗使用基于蒽环类药物和紫杉醇的化疗无效的晚期乳腺癌患者。 甲磺酸艾日布林是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。在接受甲磺酸艾日布林治疗之前，患者应首先接受蒽环类以及针对早期或晚期乳腺癌的基于紫杉烷的化学疗法。一项有762名已发生转移的乳腺癌患者参加的临床试验，证明了甲磺酸艾日布林的安全性和有效性。这些患者均已接受过至少两次针对晚期乳腺癌的化疗。该研究将入选患者随机分为两组，一组接受甲磺酸艾日布林治疗，另一组接受另外一种单一成分的药物治疗。 该研究的设计目的是测量患者自开始治疗至死亡的时间长度（总生存时间）。接受甲磺酸艾日布林治疗的患者总生存时间中位值为13.1个月，接受另一种单药治疗的患者总存活时间中位值为10.6个月。FDA药品审评与研究中心肿瘤药物办公室主任、医学博士RichardPazdur说：“已经接受其他疗法的晚期乳腺癌患者很少有可供选择的其他治疗措施。甲磺酸艾日布林显示出了明显的延长生存时间的效果，对于患乳腺癌者是一种十分重要的治疗新选择。” 乳腺癌患者使用甲磺酸艾日布林的常见不良反应包括白细胞减少（嗜中性白细胞减少症）、贫血、白细胞减少（白细胞减少症）、脱发（秃头症）、疲劳、虚弱（无力）、神经损失（外周神经病变）和便秘。甲磺酸艾日布林由美国Eisai公司上市销售。
Eisai的抗癌药物Halaven（eribulin甲磺酸酯），就需要62个步去合成。 一、概 述 1.1 乳腺癌--- 现代女性的“头号杀 手” 据世界卫生组织估计全球每年有约 1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000 妇女因乳腺癌死亡乳腺癌---现代女性的“头号杀手”美国女性相关肿瘤疾病统计数据估计致癌几率分布皮肤癌 口腔癌 3%估计致死几率分布1% 皮肤癌 1% 口腔癌 18% 乳腺癌 23% 肺癌 5% 胰腺癌 11% 结直肠癌2%乳腺癌 32%肺癌 13% 胰腺癌 2% 结直肠癌 13% 卵巢癌 子宫癌 泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌 其他 总计 4% 8% 4% 6% 13% 100%5% 卵巢癌4% 子宫癌 3% 泌尿系统肿瘤8% 白血病和淋巴癌21% 其他100% 总计1.2 乳腺癌的主要治疗途径手术切除肿瘤或姑息，减瘤荷乳腺癌放疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞药物治疗化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞1.3 halaven 简介英文名：Eribullinl商品名：halaven lMesylate曾用名：E7389/ER-086526结l中文名：甲磺酸艾日布林 构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后 得到的一个大环酮类似物已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、 欧盟、瑞士、日本等国家陆续上 市二、Halichondrin 族化合物2.1 Halichondrin 族化合物的发现1985年Uemura首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物norhalichordrin A。Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-47891986年,从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病 的小鼠，能延长寿命分别为244%和236% 。Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710.Raspalia agminata 1987年 新西兰黑海绵Lissodendoryx sp. 1987年 新西兰亮黄色海绵Axinella sp. 1991年 西太平洋海绵1993年，化合物 halichondrin B 在美国 国家癌症研究所（NCI） 进行了体外抗肿瘤活性 测试Phakellia careri 1993年 东印度洋海绵 Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海绵2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征包括一个2,6,9-三氧杂三环 包括一个二十二元内酯环 包括两个环外双键 包括多个吡喃环和呋喃环三、Halichondrin B 药源解决方案 3.1 从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深80-100 m 处发现该种海绵 Lissodendoryx sp.1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分 布于不足5平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物 进行临床研究至少需要15吨 海绵。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。 3.2 海水养殖新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验， 并取得了一定得成功。优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%60%。缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大 规模的发展。 结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但 如何扩展到商业规模仍在探索之中。3.3 细胞组织培养海绵组织细胞培养是lHalichondrin 来源的考虑之一。但有人指出所谓的长期培养l海绵细胞可能是赝品，实际的 生产者可能是其共附生微生物。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。 3.4 基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的 开发利用中发挥了重要的作用。特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆 表达的产物几乎都为初级代谢产物。结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工 程技术的进一步发 展，通过基因重组技术表达次级代谢 产物是可行的。 3.5 化学合成进行全合成获得大量的halichondrin 族化合物是一条可 选择的途径，但这不是一项简单 的工作。研究小组首次 报道了化合物 halichondrinB 的 全合成，但却要经过100多步反 应。1992年，Kishi结果：利用全合成途径提供化合物 halichondrin B 用于 商业用途是不可能的。构效关系研究表l明化合物的右半边 分子其主要作用。关键步骤通常是以ER-076349 为原料 经过甲磺化再氨解得到Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164 四、临床研究步骤2. Ⅰ期 临床 3. Ⅱ期 临床1.临床前 研究4. Ⅲ期 临床4.1 临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其α和β相半衰期短(分别为0.03和0.36 h) ,γ相半衰期长( 1.14 h) 。该药的稳态分布 容积为109.7 L /m2 。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药物的 AUC 和 Cmax以与 剂量成比例的方式增加。4.2Ⅰ期临床研究针对接受过化疗的晚期实体瘤( 如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、 肾癌、肝癌、肺癌等) 患者共进行了 3 项 I 期临床研究AGroupBGroupCGroupSynold.报道40例患 者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注， 28 d 为一个化疗周 期，确定最大耐受 剂为1.4 mg· - 2 mTan 等报道21 例 患者，给药方法 Click to edit your text 为每21 d 静脉输 注1 h，确定的MTD 为2. 0 mg· - 2 mGoel 等报道32 例 患者，给药方法为 d 1,Click to edit your text 8, 15 静脉滴注 1 h， 28 d为一个 化疗周期，确定的 MTD 为1.4mg· - 2 m最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。4. 3 Ⅱ期临床研究2009 年Vahdat 等报道了一项II 期临床研究结果研究对象103 例既往接受过蒽环类和紫杉 类化疗的转移性乳腺癌患者研究方法给予1. 4 mg· -2，2-5 min 静脉注射，d m 1, 8, 15，28 d 为一周期研究结果总客观有效率为11. 5%，临床获益 率( PR + SD 超过6 个月) 为 17. 2%4. 4 Ⅲ期临床研究Twelves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临 床研究对象选取了762 例局部复发或者转移性乳腺癌患 者，且曾接受2~5 种既往化疗方案包括蒽环 类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗 接受甲磺酸艾日布林1. 4 mg· -2，2-5 min m 静脉注射，d 1，d 8， 21 d 为一周期方法结果患者平均存活月数明显提高，患者的终止总 生存率从10.65 个月提高至13.12 个月五、作用机理 5.1 恶性肿瘤的形成DNA损伤：化学物 电离辐射 病毒等 正常细胞 遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因DNA损伤体细胞基因突变 活化促进生 长的癌基因 灭活肿瘤 抑制基因活化调节凋亡的基因表达异常的癌蛋 白失去抑 制生长产物凋亡失去控制恶性肿瘤形成 5.2 抗肿瘤药物分类一、干扰核酸生物合成的药物· · · · · （一） 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) （二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶 （三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤 （四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 （五）DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷二、直接影响DNA结构和功能的药物· · · · （一）烷化剂 氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安 (二)破坏DNA的铂类配合物 卡铂、 顺铂 （三）破坏DNA的抗生素丝裂霉素C 放线菌素D（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素） （四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物· 放线菌素D（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素四、干扰蛋白合成与功能的药物· 1．微管蛋白抑制药 长春碱类 · 2．干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 · 3．影响氨基酸转运的药物 L-门冬酰胺酶五、影响激素平衡的药物 六、其他· 生物反应调节剂白介素、干扰素 · 分子靶向药物单克隆抗体 5.2 Halaven 的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程其与微管蛋白水溶性的一端相结合， 减少了游离可溶 性微管蛋白的数量， 打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚 合和解聚的动态平衡， 使得平衡向微管蛋白方移动， 有微 管蛋白从微管上解聚下来。抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分 裂停止于中期。六、Halaven 的临床应用【适应证和用途】HALAVEN 是一种微管抑制剂， 适用于转移乳癌患者的治疗，患 者为转移疾病治疗既往接受至少 两种化疗方案。既往治疗应已包 括一种蒽环类和一种紫杉烷类或 者辅助或转移情况 。【剂量和给药方法（1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天 和第8 天(2.1)。（2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。（3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3) 。【剂型和规格】静脉给药。Eribulin mesylate 注射剂。1 mg 每 2 mL (0.5 mg 每 mL)【不良反应 】最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚 弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘 。是一类新的制剂，它的上 市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳 的选择，因为其可以使患者平均寿 命延长超过2个月2010年在美国推出，在2011年lHalavan l取得了2800万美元的销售目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床l研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研究有待进一的考察和评价。 参考资料：医药魔方，百度，药渡，网络 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
