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在API中，因为某些特定的试剂或结构片段，很容易残留PPM级的基因毒性杂质(PGI)，通常可以用LC-UV方法检测，现在LC-MS用的更多。有时也用GC-FID和GC-MS检测。烷基和芳基磺酸酯是三类基因毒性杂质（可能致癌），部分磺酸酯的基因毒性也得到了确认。 甲磺酸(MSA)，苯甲磺酸(BSA)和对甲苯磺酸(pTSA)在API合成中常用于成盐或酸催化剂，当使用醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇时，可能会形成相应的磺酸酯。考虑到PGI杂质需要控制在<120μg/day, 使用这些磺酸的过程必须控制相应的磺酸酯的残留至ppm级。 通常控制这些杂质，需要将API重结晶、柱层析制备或者吸附除杂。针对磺酸酯这类亲电性试剂，可以使用亲核树脂进行吸附。这类树脂通常都有一个亲核性的反应位点，如氨基或巯基。 可用的树脂： 甲酯比乙酯和异丙酯更容易被反应除掉。 在不同温度下，对甲苯磺酸甲酯去除效率比相应乙酯和异丙酯更高。使用乙二胺树脂，40度90分钟，甲苯磺酸甲酯除去了96%，而乙酯除去了47%，异丙酯只有31%。苯磺酸酯的去除效率类似，也是甲酯最高，40 度 90分钟可以接近100%去除。但是同样条件下，甲磺酸甲酯去除效率要低不少，只有81%。 使用乙二胺树脂20~500mg去除1 μg/mL的pTSA酯，最低可以只用100 mg树脂。乙酯和异丙酯需要的树脂更多，但是去除效果也更差，不能完全去除。 溶剂使用醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAc。 通用方法：将1 mL 100mg/mL的API的乙腈溶液与200 mg树脂在40度搅拌一小时，然后将滤液与对照样进行assay分析对比。BSA和pTSA酯可以用LC-MS检测，MSA甲酯可以用GC-MS检测。 BSA酯使用silica-supported ethylenediaminobenzyl, piperazine, trimercaptotriazine (TMT) resins, 以及polymer-bound ethylenediamine。 pTSA树酯，使用silica supported ethylenediaminobenzyl, diamine, triamine, piperidine, TMT, and polymer-bound ethylenediamine. MSA酯使用silica-supported diamine, triamine,TMT, and polymer-bound Tris(2-aminoethyl)amine, trisamine and ethylenediamine. 需要注意的是，API上不能有离去基团，否则PGI去除效率将下降，API也将损失。 参考文献：OPRD, 2010, 14, 1021–1026 |
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