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营养摄入过多，缺乏体育活动和遗传风险因素共同导致肥胖的能量需求与能量消耗之间的不平衡。脂肪组织是营养的沉积物，但它也通过分泌细胞因子来主动调节新陈代谢，这些细胞因子通过浸润的免疫细胞促进炎症来改变组织的微环境。确实，炎症是维持肥胖症、促进胰岛素抵抗和代谢综合征的主要驱动力。促炎性巨噬细胞是肥胖症发展的关键。此外，激活Fgr酪氨酸激酶的活性氧（ROS）也有助于肥胖。近日，来自西班牙马德里国家心血管研究中心的研究人员在《Nature Metabolism》上发表了一项研究，揭示了线粒体ROS-Fgr激酶是促炎性脂肪组织巨噬细胞活化、饮食引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性的关键调控轴。https:///10.1038/s42255-020-00273-8具体而言，野生型（WT）和缺乏Fgr的小鼠骨髓来源的巨噬细胞在脂多糖（LPS）或干扰素-γ（IFN-γ）+脂多糖存在下培养过夜时，研究人员发现，缺乏Fgr会削弱M1样极化。由于ROS是Fgr9的主要激活剂，研究人员又测量了巨噬细胞中的ROS。值得注意的是，在一般或线粒体特异性ROS清除剂存在的情况下，WT巨噬细胞的极化减弱了，从而模拟了Fgr的缺失。进一步的研究表明，巨噬细胞的先天刺激导致激活Fgr激酶的线粒体ROS的产生，后者调节复合物II的活性，从而调节巨噬细胞的极化。此外，甘油三酸酯的合成和脂滴的形成是炎性巨噬细胞功能和促炎细胞因子产生所必需的。Fgr的缺失会阻止骨髓来源巨噬细胞的促炎性M1极化接下来，研究人员用高脂饮食喂养WT和缺乏Fgr的小鼠10周后发现，缺乏Fgr的小鼠体重增加始终比同基因对照组低得多。而且，基因和饮食类型都会对胰岛素耐受性产生影响，缺乏Fgr的小鼠表现出较低的基础胰岛素和C肽水平，且具有正常的胰岛素释放曲线，表明缺乏Fgr的动物体内葡萄糖代谢更好。除此之外，高脂饮食喂养还与白色脂肪组织冠状结构的发展和肝脂肪变性有关。饲喂标准饮食或高脂饮食的Fgr缺失小鼠与同基因对照组相比，循环甘油三酸酯、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇降低。这些结果表明，Fgr缺失小鼠可消除营养过剩而不会促进脂肪生成。值得注意的是，在Fgr缺失型小鼠中，由脂肪酸氧化增加而产生的过量代谢产物通过尿液以酮体的形式排出。缺乏Fgr通过增加高脂饮食中的脂肪酸氧化来预防肝脂肪变性进一步的研究表明，骨髓衍生细胞中缺乏Fgr足以减轻体重、改善葡萄糖耐量、减少胰岛素释放并减少肝脂肪变性。在动物实验中，用ROS清除剂补充高脂饮食诱导的代谢表型与野生型小鼠中Fgr的缺失引起的表型相似，包括较低的体重增加、更好的葡萄糖耐量和降低的胰岛素水平。总之，这些结果表明，线粒体ROS-Fgr轴对于免疫细胞介导的对高脂饮食的炎症反应至关重要，从而调节肥胖的发展。因此，可以将其作为促炎性巨噬细胞激活调节的潜在目标，以减轻炎症驱动的肥胖症和其他有害过程。 参考资料： [1] Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced obesity.
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