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本周四晚上8点，医药加邀请了国内做中药网络药理学的资深专家，赵教授，欢迎大家准时参加并且分享这次直播讲座。 胰岛素抵抗被定义为胰岛素介导的组织中葡萄糖代谢控制的缺陷--主要是在肌肉、脂肪和肝脏--是包括2型糖尿病和心血管疾病在内的一系列人类疾病的最早表现之一。这些疾病通常与相互交织的代谢异常有关，包括肥胖、高胰岛素血症、高血糖和高脂血症。胰岛素抵抗是由遗传和环境因素共同造成的。最近的遗传和生化研究表明，脂肪组织在胰岛素抵抗的发展中起着关键作用，可能是通过释放脂质和其他循环因素，促进其他器官的胰岛素抵抗。这些细胞外因素扰乱了一系列中间产物的细胞内浓度，包括神经酰胺和其他脂类，导致细胞对胰岛素反应性的缺陷。这种中间物可能通过抑制胰岛素下游信号级联中的一个或多个近端成分而导致胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持这样的观点：胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能在一系列代谢组织中不同程度地出现，而且这种影响的机制可能涉及统一的胰岛素抵抗途径，影响胰岛素作用途径中的一个远端步骤，与终端生物反应更密切。识别这些目标具有重大意义，因为它将揭示出治疗与胰岛素抵抗有关的疾病的潜在新目标。题目：The aetiology and molecular landscape of insulin resistance期刊：Nature Reviews Molecular Cell BiologyDOI：https:///10.1038/ s41580-021-00390-6饭后，为了应对血糖水平和其他代谢物水平的升高，胰岛β细胞分泌胰岛素，作为协调全身葡萄糖平衡的一种手段。这种平衡是由组织的胰岛素敏感性驱动的，它通常描述了一定浓度的胰岛素使血糖水平正常化的效率。这种典型的调节良好的平衡机制涉及几个器官的多个过程，包括减少肝脏的葡萄糖释放，增加肌肉和脂肪的葡萄糖吸收，抑制脂肪细胞的游离脂肪酸释放，增加肝脏和脂肪细胞的脂质累积。这些代谢过程受到复杂的、依赖胰岛素的信号转导级联的调节。图1：禁食、进食和胰岛素抵抗期间的组织特异性代谢调节。2型糖尿病(T2D)患者和许多肥胖症患者在胰岛素刺激下，肌肉和脂肪细胞的葡萄糖摄取受损，胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制也有缺陷，因此被称为 '胰岛素抵抗'。'胰岛素抵抗'（IR）最初是为了反映T2D患者降低高血糖水平所需的胰岛素剂量的显著变化，后来又用来描述在给予一定数量的胰岛素和葡萄糖后血糖水平的变化程度。这里重要的是 '规定数量的胰岛素'，因为有胰岛素抵抗的个体通常表现出高胰岛素血症--在空腹和进食条件下，血液中的胰岛素水平相对于葡萄糖的数量高于正常水平，这种高胰岛素血症可以补偿外周组织中的IR，使血糖水平正常化。在患有胰岛素抵抗的人中，当胰腺不能提供多余的胰岛素时，就会产生全身葡萄糖平衡的重大缺陷，其特点是高血糖和葡萄糖不耐受，这是T2D的决定性特征。T2D患者，通常仍然保持 '相对高胰岛素血症'，直到疾病的晚期阶段。在分子水平上，IR的特点是胰岛素激活葡萄糖转运到肌肉和脂肪细胞的能力减弱，因为这些组织中的GLUT4葡萄糖转运系统失效。此外，IR的一个特点是无法抑制肝脏的葡萄糖输出，这主要是由于葡萄糖生成的持续上升。IR已被认为是许多代谢性疾病的风险因素，包括T2D、心血管疾病和肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，以及其他疾病，如某些形式的癌症、神经退行性疾病和虚弱。尽管IR无一例外地与高胰岛素血症有关，但导致T2D的并不是IR本身，而是胰腺同时无法通过分泌足够的胰岛素来补偿葡萄糖水平的大量增加，而这正是胰岛素抵抗的个体使血糖水平正常化所需的。IR虽然是T2D的主要风险因素，但在人类中一般不被诊断或治疗。其主要原因是许多具有胰岛素抵抗的个体并没有显示出血糖水平的异常，因此目前诊断将依赖于确定胰岛素水平，而在临床实践中通常并不测量。此外，只有一小部分患有IR的人发展为T2D，这可能需要额外的β细胞失败的倾向。目前，还没有任何方法来识别这种易感亚群。尽管如此，有胰岛素抵抗的个体，即使没有T2D，也容易出现与T2D相关的严重疾病，如视网膜病变、神经病变和肾脏疾病。 在这篇综述中，作者首先讨论了IR最早的推测原因之间的相互关系。大多数患有IR的人都有肥胖症，但目前仍不清楚伴随的高胰岛素血症是否有助于肥胖症的发展，或者是肥胖症依赖性IR7的结果。接下来，作者研究了各种代谢组织之间的交流，特别是肌肉、脂肪组织和肝脏，以及它们在全身IR出现中的相对作用，特别强调脂肪组织。然后，作者讨论了胰岛素信号和缺陷的GLUT4运输在IR发展中的作用。然后，作者总结了所提出的导致IR的细胞外因素，接着回顾了这些因素被认为参与导致IR的一些细胞内分子过程。许多评估胰岛素作用和IR的方法已经被使用，每种方法都有优点和缺点。在本综述中作者采用了IR的 '经典 '定义--血糖浓度高于基于血清胰岛素浓度的预期状态。尽管经过多年的研究，关于肥胖、高胰岛素血症和IR之间的因果和时间关系仍有很大的不确定性。这些特征经常同时存在，而且有令人信服的证据表明，每一个特征都可以诱发三者的其他分支：人类或动物的营养过剩导致肥胖、高胰岛素血症和IR；人类的慢性胰岛素管理导致IR和肥胖；导致IR的遗传或药理操作导致高胰岛素血症。另一个重要的、尚未解决的问题是，IR是否开始于一个组织--肌肉、脂肪或肝脏--然后将有缺陷的胰岛素作用传播到其他组织，或者最初的功能障碍是否发生在系统中。肥胖、IR和高胰岛素血症在大多数T2D患者确诊时无一例外地同时存在，其发展的漫长时间过程使得界定这些情况之间的因果关系具有挑战性。大多数患有IR的人都有肥胖症，但目前仍不清楚同时存在的高胰岛素血症是否有助于肥胖症的发展，还是主要是肥胖症依赖性IR的结果。在人类中解决其中一些问题的最佳工具之一是研究T2D患者的一级亲属，他们只显示其中一些表征。在亲属中出现的特征很可能在疾病的早期发生。这些人在既没有肥胖也没有葡萄糖不耐受的时候，可以出现肌肉和肝脏的显著IR，并伴有轻度高胰岛素血症。在更广泛的横断面研究中也可以发现这种瘦弱的、葡萄糖耐受的但有胰岛素抵抗的个体。在这些情况下，肥胖不可能是组织IR的主要驱动因素，而是先于它而存在。这些研究必须谨慎解释，因为肥胖的定义取决于种族和遗传血统，而且脂肪组织的数量或分布可能比体重本身对IR的风险更重要。内脏脂肪而不是皮下脂肪库是代谢性疾病和IR的一个主要风险因素。T2D患者的一级亲属的循环FFA和肌肉内脂质水平也高于健康对照者，表明不适当的脂质积累对促进IR可能比总脂肪含量更重要。这与脂肪萎缩症患者的严重IR是一致的，他们缺乏脂肪组织导致多个器官的脂质沉积。相反，有些中度或病态肥胖的人是 '代谢健康 '的。产生IR所需的肥胖程度和位置在个体之间有很大的不同。 高胰岛素血症可以引起人类的肥胖和IR，在瘦弱的健康人中输注胰岛素以产生高胰岛素血症，或者像在胰岛素瘤患者中自发发生的那样。通过转基因表达额外的胰岛素基因，使小鼠产生高胰岛素血症，显示出IR和葡萄糖不耐受。在小鼠中敲除一个胰岛素基因导致西方饮食诱导的高胰岛素血症减少，但胰岛素敏感性没有增加，这与高胰岛素血症之前的IR相一致。高胰岛素血症引发IR并促进肥胖，或者继发于肥胖的IR驱动高胰岛素血症，这两种观点都是对T2D途径中最早事件的可行假说。实际上，在所有情况下，IR和高胰岛素血症同时存在并导致T2D。相当多的数据支持一种模型，即高胰岛素血症本身是IR的原因，或至少是IR的许多不良后果的原因，这意味着IR是一种胰岛素的许多作用保持不变的状态，这种状态被称为 '选择性IR '。这种情况首先出现在肝脏，在T2D患者中，升高的胰岛素水平不能抑制肝脏的葡萄糖输出，而作为胰岛素典型肝脏作用的脂肪生成仍然升高。对这种选择性的一种可能解释是，在肝脏中，胰岛素信号通路有分支，IR只影响控制葡萄糖生成的部分，而不影响脂质代谢。肝脏脂肪生成的调节在很大程度上是细胞自主的，而胰岛素可以通过其在脂肪组织中抑制脂肪分解的作用来调控肝脏的葡萄糖输出。也有证据表明，在肌肉和脂肪组织中有选择性的IR。在高胰岛素血症的情况下，那些没有被IR抑制的胰岛素调节过程，如脂肪生成、蛋白质合成或FOXO蛋白的转录调节，都被过度激活，并可能加剧IR或其后果。确定定义代谢性疾病发展的事件序列的主要干扰因素之一是其异质性，如不同的疾病轨迹最终导致无法区分的临床表型。当T2D患者根据表型特征被隔离成亚群时，其中一个群组中的个体表现出深刻的IR和比其他类别的个体高得多的肾脏疾病风险。因此，对不同人群进行深入的表型分析，并将这些发现与遗传数据联系起来，以进一步了解人类IR发展和表现的异质性，这将是相当有意义的。人类完全发展的T2D是以多个组织的IR为特征的，包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织。已有证据表明，IR在这三个组织中的发展是分层次的，即IR最初在一个组织中发展，然后扩散到其他组织，由全身循环因素传播开来。对西方饮食喂养的C57BL/6J小鼠的研究表明，肝脏和脂肪组织的IR先于肌肉的IR。然而，在人类中不太可能出现类似的顺序，因为处于疾病进展最早阶段的T2D患者的一级亲属已经在肌肉和肝脏中出现IR。人类脂肪组织中IR的时间发展不太清楚，因为在人类中，胰岛素敏感性通常被评估为整个身体的葡萄糖消耗，而脂肪组织对其贡献很小。一些研究强调，胰岛素通过其对脂肪细胞脂肪分解的影响，以非细胞自主的方式调节肝脏葡萄糖的输出。鉴于这些发现，脂肪组织IR是代谢性疾病进展过程中的一个早期事件，这一点是非常合理的。然而，胰岛素对肝脏和肌肉作用的一个明显区别是，即使在T2D患者中，肝脏的胰岛素敏感性缺陷几乎可以被足够高的胰岛素水平完全克服，而在肌肉中，在适度的胰岛素水平下明显的缺陷在较高的胰岛素浓度下仍然存在。这表明，引起肌肉和肝脏IR的机制是不同的。然而，人类现有的最佳证据表明，在疾病发展的早期，肝脏和肌肉都会发生IR。小鼠组织特异性基因敲除证明了单一组织的IR至少能够传播到其他器官。通过实验在肌肉、脂肪或肝脏中产生特定的胰岛素作用缺陷，最终导致了IR向其他组织的扩散。脂肪组织特异性或肌肉特异性敲除葡萄糖转运体GLUT4，它是促进胰岛素反应性葡萄糖进入细胞的整体膜载体。敲除GLUT4不仅会在被敲除的组织中引起IR，而且会在所有的代谢组织中产生IR，包括肝脏。在肌肉特异性Glut4基因敲除小鼠中出现的肝脏和脂肪组织的IR被血糖水平的正常化所逆转。这表明该模型中的IR是由糖毒性引起的，而其他许多IR模型并非如此，最明显的是西方饮食喂养的C57BL/6J小鼠，它们并没有显示出明显的高血糖症。因此，尽管这些动物研究在揭示特定组织中的IR机制方面很有参考价值，但由于选择性地在一个组织中完全缺失一个基因不会发生在人类身上，因此它们与人类IR的相关性不太明确。一个组织的代谢或信号改变可以系统地影响其他器官的胰岛素作用，这一现象在人类的观察中得到了充分的支持。在过去的40年中，人们对介导胰岛素许多生理作用的胰岛素信号通路有了详细的了解。该领域的一个主要假设是，IR是由于这些信号元件中的一个或多个缺陷造成的。另一种观点认为，IR纯粹是由代谢通量的变化驱动的。20世纪60年代显示，脂肪酸可以通过异生调节碳水化合物代谢途径中的关键限速步骤来抑制细胞利用碳水化合物的能力。然而，有几个证据并不支持这一观点。首先，细胞或组织中的IR可以在组织从动物体内取出后很长时间内观察到，这表明导致IR的改变是长期持续的，不能用全身性因素的急性作用来解释。其次，尽管胰岛素依赖的葡萄糖转运体GLUT4向质膜的转移受到脂肪酸的抑制，从而限制了葡萄糖的摄取，但目前还没有证据表明这种抑制涉及一种异生修饰。最后，在营养摄入量发生重大变化和对代谢状态进行药物调控后，IR常常持续存在。因此，在这些证据的基础上，似乎有理由认为IR可能是由于胰岛素信号的缺陷，但缺陷发生在胰岛素信号通路的什么地方仍然是一个开放的问题。目前对近端胰岛素信号缺陷作为IR病因的关注起源于对罕见的单基因严重形式的IR的研究，这些研究被发现是由胰岛素受体基因突变或受体阻断抗体的产生引起的。这些罕见疾病与T2D之间的表面相似性导致了一个不无道理的结论，即这两种疾病都是由胰岛素受体功能缺陷引起的，只是受体功能障碍的程度不同。在大鼠脂肪细胞中进行的胰岛素结合研究显示，只需要全部胰岛素受体的2.4%就可以实现完全的生物反应，这表明代谢细胞如肌肉、脂肪和肝细胞一般都拥有大量的胰岛素受体--这一观察后来被称为 '备用受体假说 '。胰岛素抵抗者的肌肉和脂肪细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取减少，表现为敏感性降低和反应性降低。因此，任何导致IR的潜在原因都必须引起这两种表型。胰岛素受体的缺陷成为IR的一个不可能的原因，因为胰岛素受体数量的适度减少只能降低胰岛素敏感性，而不能降低最大反应。虽然有些研究对备用胰岛素受体假说提出异议，但最近对小鼠的遗传学研究支持这样的观点，即受体数量减少后，胰岛素信号得以维持：杂合性丧失胰岛素受体的小鼠具有正常的葡萄糖和胰岛素耐受性，肌肉或脂肪组织中的AKT信号没有受损。对患有IR或T2D的人类的研究表明，即使在最大的胰岛素剂量下，胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取量也会减少50-100%，而AKT磷酸化没有变化或减少。这些数据表明，AKT磷酸化的减少仍然足以发出正常的信号，并与这样的论点相一致，即近端胰岛素信号在人体组织中拥有足够的 '意识'，以克服AKT磷酸化的中等程度缺陷。如上所述，近端信号功能障碍可能是IR的结果而不是原因。胰岛素通过刺激细胞内GLUT4储存囊泡向细胞表面的转移来调节肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的吸收。肌肉和脂肪中的IR与胰岛素依赖的GLUT4转位受损有关。GLUT4在质膜上的丧失导致了葡萄糖摄取的缺陷，这可能导致与IR相关的其他异常，如AKT磷酸化减少，蛋白质合成缺陷和脂肪分解增加。与近端信号元件如IRS1和AKT相比，GLUT4不显示出意识。观察到杂合Glut4基因敲除的小鼠会发生代谢疾病。然而，虽然T2D患者的脂肪组织中GLUT4水平降低了50%，但在骨骼肌中却没有变化，因此GLUT4水平的降低不能解释肌肉中IR的发展。尽管GLUT4水平正常，但在T2D患者和各种IR的啮齿动物模型中，胰岛素刺激的GLUT4转位到细胞表面是有缺陷的。T2D中肌肉GLUT4转运的缺陷是针对胰岛素的，因为运动调节的GLUT4转运到细胞表面不受影响。胰岛素和运动都能诱导GLUT4从离散的细胞内区室转移到细胞表面，这意味着IR的缺陷是胰岛素信号和转移机制之间的特定交叉点。GLUT4向质膜转移的障碍是定义IR的最终缺陷。后面描述的许多拟议的IR的细胞内介质是如何影响GLUT4转运的，还不清楚。作者讨论三种可能性。首先，GLUT4的转运依赖于GLUT4在适当的细胞内小室中的定位，即所谓的GLUT4储存小泡；有人认为GLUT4靶向GLUT4储存小泡在IR中是有缺陷的。然而，这可能会导致GLUT4降解，但在患有胰岛素抵抗的人类中，肌肉中的GLUT4水平并没有受到干扰。其次，考虑到蛋白质磷酸化在胰岛素作用中的基本作用，似乎有理由认为这种缺陷可能涉及胰岛素调节的磷酸化网络的远端成分，如TBC1D4，专门控制GLUT4的转运，但到目前为止，没有令人信服的证据表明IR中TBC1D4的磷酸化缺陷。然而，TBC1D4不可能是介导GLUT4转位的唯一AKT靶点，因为TBC1D4耗尽的细胞保留了一些对胰岛素敏感的葡萄糖转运。最近利用磷蛋白组学的研究发现，代谢细胞中存在大量的胰岛素反应性磷蛋白，为发现胰岛素信号通路远端可能参与IR发展的目标提供了机会。事实上，对来自患者的肌肉细胞的分析表明，IR伴随着整个胰岛素信号通路结构的巨大变化。最后，GLUT4转运缺陷可能涉及GLUT4的直接修饰或目前未知的与GLUT4结合的蛋白质的缺陷。蛋白质羰基化与H2O2的产生、脂质过氧化和IR有关，这为IR病理学、细胞压力和葡萄糖摄取缺陷之间提供了潜在的联系。虽然IR通常在T2D患者的一级瘦亲属中发现，但在许多瘦的 '健康 '人中也可观察到，这表明IR可能比以前认识到的更普遍。环境和遗传在IR和T2D的发展中起着主要作用，最近人们越来越重视两者之间的相互作用，即所谓的基因×环境相互作用。有关这些影响的细节见方框。最近的遗传学研究指出，脂肪组织对IR的发展有重要贡献。有人认为，在营养过剩的情况下，脂肪组织的扩张受到限制，可能导致循环中的脂质水平增加，从而沉积在其他组织中。由于这一点，以及IR和脂肪量扩大之间的明显联系，作者在这里重点讨论脂肪组织作为IR的主要驱动力的作用，作者讨论了新出现的机制，通过这些机制，脂肪细胞可能有助于系统性IR。 脂肪细胞中的IR可能是脂肪组织功能障碍和肌肉和肝脏中IR发展的起始点。在T2D患者的一级亲属的脂肪细胞中，GLUT4和脂肪素的水平--胰岛素敏感性的两个指标--都有所下降。一个以IR和T2D的高发病率为特征的群体中所证明的那样，脂肪细胞肥大先于T2D发病。构建成脂肪特异性IR的小鼠模型也显示肌肉和肝脏中的IR。值得注意的是，脂肪特异性Glut4基因敲除小鼠肌肉中的IR仅在体内出现，但当肌肉被分离并在体外评估时则不存在，这意味着全身性因素在IR从脂肪组织特异性病理发展到全身性病理中的作用。人类的遗传研究也指出了脂肪组织在IR中的重要作用。对同卵双胞胎或T2D患者的一级亲属的研究提供了令人信服的证据，证明遗传性在IR和T2D中的重要作用。迄今为止，已有250多个基因座与T2D相关，但它们只能解释T2D遗传性的25%。虽然这些研究在很大程度上确定了与β细胞功能和胰岛素分泌有关的基因，但对与IR更一致的表型进行更有针对性的分析，已开始揭示其他组织的遗传驱动因素。其中许多都涉及到脂肪组织的功能。脂肪组织的主要功能是储存脂肪，并在需要时将其释放到循环中，脂肪组织具有独特的扩张能力，以应对营养过剩。一旦超过了脂肪细胞的膨胀极限，脂质就会溢出到循环中。有证据表明，在非脂肪细胞中积累过量的脂质，即所谓的脂毒，在肌肉和肝脏IR的发展中起作用；因此，现在正积极开展旨在了解IR中循环脂质水平增加的原因和程度的研究。向人类或啮齿动物输注脂质会导致肌肉IR和肝脏葡萄糖生成增加，后者是由于代谢通量的改变而不是脂质的积累。此外，通过增强小鼠的脂肪分解提高循环中的FFA水平导致肌肉和肝脏IR，而急性减少脂肪细胞的脂肪分解则保护肥胖小鼠免于葡萄糖不耐受。脂肪组织分泌一系列的脂肪因子进入系统循环，对代谢平衡产生影响。其中一些因子的分泌在IR条件下发生变化，并被证明受脂肪组织扩张的性质影响。自从发现瘦素是第一个脂肪因子以来，越来越多的脂肪组织分泌因子被报道与IR有关，其作用是保护或促进IR。瘦素通过作用于大脑的摄食中心来协调全身的能量代谢，抑制摄食并增加能量消耗；瘦素缺乏导致肥胖、循环胰岛素水平过高和IR。另一个突出的脂肪细胞衍生的脂肪因子--脂肪素。循环中的脂肪素水平与人类全身的胰岛素敏感性呈正相关，并通过运动训练得到加强。皮下和小的脂肪细胞比内脏或大的脂肪细胞分泌更高水平的脂肪素。脂联素还具有抗动脉粥样硬化、抗炎症和促进胰岛素敏感的特性。尽管脂联素在啮齿动物中的有益作用令人印象深刻，但它在人类中的作用却不太清楚，孟德尔随机化研究在脂联素与人类代谢性疾病的关系方面得出了相互矛盾的结果。除了蛋白质，脂肪细胞还分泌其他成分，包括代谢物，如脂类和含有蛋白质和microRNA的细胞外囊泡。脂肪细胞中合成的一类新的脂类，即羟基脂肪酸的支链酯，已被证明可促进胰岛素敏感性和减少炎症，有胰岛素抵抗的个体显示循环中FAHFA水平降低。许多细胞，包括脂肪细胞，会分泌小的脂质包裹的细胞外囊泡进入循环。主要来自小鼠研究的新证据表明，这些囊泡可能影响其他目标组织的代谢结果。牵涉到这一过程的细胞外囊泡的成分之一是microRNAs。虽然这些研究是有意义的，但仍有许多关于其调节分泌方式、针对特定组织和进入这些目标细胞的机制细节，以及它们与人类病理生理学的相关性需要进一步研究。现在已经确定，在大多数肥胖模型中，先天性和适应性免疫的细胞，特别是巨噬细胞，都会浸润到肥大的脂肪组织中；在内脏部位，这还伴随着免疫抑制性调节性T细胞的丧失。脂肪组织中的巨噬细胞因营养过剩而被激活，导致其向促炎症表型分化，并导致释放可能在所有代谢组织中引发IR的细胞因子。饮食引起的小鼠和人类的肥胖与全身炎症标志物水平的增加有关，如C反应蛋白（CRP）和各种免疫细胞对脂肪组织和其他器官的浸润增强。将炎症因子（如TNF）注入人体可引起代谢组织的IR。然而，有证据表明，炎症不是IR的直接原因，在脂肪组织中，它可能有导致IR以外的功能。尽管巨噬细胞浸润到肥大的脂肪组织中已被证实，但炎症在IR中的作用是复杂和有争议的；T2D患者的一级亲属中没有炎症标志物水平的升高。此外，在西方饮食喂养的小鼠脂肪组织中出现大量的免疫细胞之前，组织IR就已经出现了，而消减炎症的遗传或药物策略并不能阻止西方饮食引起的IR的发生。全基因组关联研究已经确定了与49种细胞因子的循环水平相关的遗传位点。然而，孟德尔随机化未能显示这些基因位点与T2D有因果关系。对约4000名T2D患者和约5000名糖尿病前期患者施用IL-1β的中和抗体，可明显降低CRP水平--表明有抗炎作用--对心血管结果有适度的积极影响，但没有降低新发T2D的频率或增加空腹血糖水平。综合来看，这表明巨噬细胞渗入脂肪组织是IR的主要原因的可能性很小。除了全身性炎症外，巨噬细胞渗入膨胀的脂肪组织也可能影响其功能，但这种渗入的确切影响仍不清楚。一方面，据报道，促炎性巨噬细胞可能通过诱导前脂肪细胞的衰老，以及通过产生促炎性、抗脂肪生成的细胞因子来阻止脂肪细胞的分化。另一方面，促炎症和抗炎症的巨噬细胞都被证明通过促进血管生成和前脂肪细胞分化来帮助脂肪组织的扩张。细胞因子的多样性、它们的浓度和它们释放到组织中的时间可能对最终的生物反应有重大影响，并促成了这些矛盾的发现。脂肪细胞中IR的遗传诱导可以诱发脂肪组织的炎症，增加了新出现的观点，即炎症可能是IR的结果而不是原因。事实上，高胰岛素血症已被证明可促进脂肪组织炎症，支持其晚期发病。许多外在因素和遗传干扰能够在体外和体内拮抗胰岛素的作用，对它们的研究产生了大量的分子作为IR的潜在细胞内介质。在下面的章节中，作者将考虑几个细胞内成分的作用，这些成分作为IR的驱动因素引起了人们最大的关注。值得注意的是，这些机制还没有牢固确立，需要进一步的工作来更好地了解它们对IR发展的贡献。有大量证据表明神经酰胺是IR的媒介。对人类和动物模型的研究表明，神经酰胺在IR患者的肌肉、肝脏和脂肪中积累。特别是，在胰岛素抵抗组织中，16或18碳链长度的神经酰胺水平增加，而替代链长度的神经酰胺没有持续变化。与此相一致的是，在肥胖的脂肪组织中，合成C16-神经酰胺的神经酰胺合成酶异构体6（CERS6）的水平增加。神经酰胺骨架中双键的存在在促进IR方面起着关键作用，因为通过敲除负责其形成的酶来去除双键，可以克服IR。虽然不知道IR的一些细胞外介质如何导致细胞内神经酰胺水平升高，但可以想象，过量的FFA为神经酰胺的生物合成提供了一个关键的底物。另一个假设是将细胞内神经酰胺与循环中的脂肪素水平联系起来。脂联素受体表现出神经酰胺酶的活性，IR中较低的脂联素水平可能导致神经酰胺酶活性减弱，从而增加神经酰胺水平。脂肪素还激活了调节线粒体生物生成和代谢的关键代谢传感器AMPK，可能通过增强线粒体脂质氧化来调节神经酰胺。中和代谢组织中神经酰胺积累的策略，包括使用小分子抑制剂或神经酰胺生物合成酶的基因缺失，逆转或防止西方饮食引起的IR。与所有潜在的IR细胞内介质一样，神经酰胺与胰岛素作用降低之间的联系并不明确。神经酰胺抑制AKT活性，但如前所述，AKT的缺陷--作为胰岛素信号的近端手臂--不太可能是IR的原因。相反，神经酰胺可能作为更大的、与IR相关的压力途径的一个组成部分，汇聚到线粒体功能障碍上，导致活性氧（ROS）的产生。神经酰胺还与促炎症细胞因子的分泌有关，如上所述，这些因子与IR有关。导致IR的机制的另一个突出的假设是肌肉、脂肪细胞和肝脏中二酰甘油（DAGs）的积累，这是由于血清FFA水平的增加。DAGs招募PKCε或PKCδ到质膜上，然后使其磷酸化并抑制胰岛素受体激酶活性。虽然DAGs的水平很可能在IR组织中升高，但对于DAG依赖性的胰岛素受体的磷酸化是IR的主要原因的模型，有一些担忧。胰岛素受体和近端信号中间物的 '无意识 '使得这些成分的缺陷不太可能是IR的唯一原因，至少在肌肉中是这样。与DAG介导的IR有关的胰岛素受体磷酸化部位的化学计量也很低，不能通过常规的磷酸肽分析检测出来，这与其他胰岛素反应蛋白相反，这种技术很容易观察到。此外，肝脏中的PKCε缺失对小鼠全身的胰岛素敏感性没有影响，这说明PKCs在该组织中不是DAG诱导的IR的主要目标，尽管最近在大鼠的研究中对这一点提出了挑战，即急性敲除肝脏中的PKCε可以保护小鼠免受IR。然而，这涉及到反义寡核苷酸的系统传递，它可能针对PKCε在其他组织的表达。线粒体功能的下降已经与IR有关。'线粒体功能障碍 '的定义有些不明确，因为它被用来指许多线粒体的表型，包括呼吸能力和ATP生产的下降，线粒体数量的减少，由于有丝分裂的缺陷导致的线粒体损伤的积累，以及线粒体裂变-融合动力学的变化导致的形态改变。这些变化中的许多也与线粒体ROS的产生增加有关，ROS长期以来一直与IR有关。IR与ROS水平的增加有关，这并不令人惊讶。这是因为IR通常与正能量平衡有关，这本身就造成了还原当量的过度供应。这给线粒体呼吸链的电子传输机制带来了还原性压力负担，这必然导致自由电子的产生，从而导致各种类型的ROS产生增加。此外，ROS生成的增加通常是在对各种细胞外压力的反应中观察到的，这些压力与IR有关系，包括炎症。这些不同的ROS，包括超氧化物、H2O2、活性氮或氧化脂质，在IR细胞或组织中积累，一种特定的线粒体靶向小分子在肌肉和脂肪细胞中瞬时诱导线粒体ROS并引起IR。因此，降低ROS水平的策略已被证明可以逆转或预防小鼠的IR。研究表明，许多途径，如涉及神经酰胺、DAG或ROS的途径，被认为是导致IR的原因，可能是作者提出的 '细胞内IR应激途径 '的一部分。神经酰胺促进线粒体裂变和ROS产生。在患有IR的人的肌肉中，线粒体的神经酰胺水平升高，并且在线粒体中检测到神经酰胺的生物合成酶。神经酰胺在某些细胞的线粒体诱导的凋亡中起作用，包括产生胰岛素的胰岛β细胞。神经酰胺还有助于内质网应激，它常常与线粒体应激同时出现，其本身也被认为是IR的一个原因--内质网应激导致JNK激活，如前所述，JNK被认为通过抑制IRS1 Ser/Thr磷酸化影响胰岛素信号途径。神经酰胺还刺激PKCδ转移到线粒体，触发其激活并通过一种未知的机制导致线粒体功能障碍。DAG和神经酰胺也有生物化学联系；鞘磷脂合成酶将神经酰胺转化为DAG。最后，通过线粒体靶向过氧化氢酶降低小鼠线粒体的ROS水平，增加了胰岛素敏感性并降低了肌肉DAG水平。总的来说，许多这些假定的IR致病因素可能被联系到一个动态的网络中，可能会解决目前存在的一些争论问题。尽管人们对IR中的线粒体功能障碍很感兴趣，但仍不清楚线粒体内的信号，如神经酰胺或ROS，如何驱动胰岛素作用的变化，如GLUT4转位的减少，而这主要发生在细胞膜上。线粒体通透性转换孔是驻扎在线粒体内膜的多蛋白复合物，是 '由内向外 '的线粒体信号的一个有吸引力的候选者，因为它在线粒体应激条件下被打开，主要涉及线粒体ROS，以允许分子从线粒体向细胞质运输。抑制mTPP可以防止L6肌管中神经酰胺诱导或棕榈酸诱导的IR，而且mTPP开放有缺陷的小鼠可以避免饮食诱导的骨骼肌IR197。阐明从线粒体释放的驱动IR的未知因素的性质及其分子目标是该领域的主要挑战之一。IR发病率的增加及其在一些疾病中的关键作用，使我们迫切需要更好地了解IR的发病机制，以及它们如何与遗传学和不同环境，特别是饮食环境相互作用。在本综述中，作者对被认为有助于IR的各种机制进行概述，在可能的情况下强调支持性和非确认性的证据。作者认为，许多正在研究的分子和途径很可能是IR的因果关系，它们作为一个连接的途径或一个循环串联起来，而不是自主地发挥作用。作者认为仍然有很大的动力来确定驱动IR的分子特征，以便找到能够打破这种疾病恶性循环的理想目标。原文链接：https://www./articles/s41580-021-00390-6
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