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9月19日-9月26日，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会于多地线上线下盛大召开，会议期间发布的《2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》（以下简称《指南》）与时俱进，更新了许多新治疗理念。在大会上针对胆道肿瘤的药物进展，江苏省人民医院朱陵君教授及北京大学肿瘤医院周军教授分别对胆道肿瘤的靶向和免疫治疗及系统化疗现状进行解读，同时两位教授分享和展望了未来胆道肿瘤诊疗药物发展方向。 周军教授 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师，CSCO胰腺癌专家委员会委员，CSCO肝癌专家委员会委员，CSCO胆道肿瘤专家委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员，中国老年医学学会肿瘤分会总干事，中国老年肿瘤协会副总干事，中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员。 朱陵君教授 江苏省人民医院肿瘤科，主任医师、博士研究生导师。CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员，中国抗癌协会康复会胃肠肿瘤分会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员，CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会遗传性结直肠癌委员会委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员。 众所周知，胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CC），因为侵袭性强，所以预后极差，5年生存率＜5%，对于晚期胆道癌患者的系统药物治疗显得至关重要。在最新的《指南》中，无论是一线或二线治疗，化疗都被列为I级推荐方案，是晚期BTC患者的重要治疗手段。然而，标准一线化疗方案［吉西他滨联合顺铂（GC）］仅带来11.7个月的中位总生存期（OS），患者获益有限。因此许多专家在标准一线化疗的方案上进行了探索。除了化疗，靶向和免疫治疗的更新也是今年《指南》的两大热点，比如针对NTRK的靶向药在一线治疗中获得指南推荐，以及PD-1单抗±化疗的多个组合也被列入一线、二线推荐方案。此外，在目前二线无标准治疗的背景下，朱陵君教授和周军教授在会议上均指出在未来胆道肿瘤治疗中，新药新方案的探索至关重要，尤其提到了和黄医药研发的国内创新靶向药物“索凡替尼”。周军教授在本次会议分享的“胆道系统化疗现状”中指出，虽然化疗是BTC的治疗基石，但疗效有限，未来小分子TKI联合传统化疗是胆道肿瘤探索的新方向。除了现有的联合方案，如GEMOX+厄洛替尼等，周军教授重点介绍了国产创新抗血管生成药物索凡替尼。索凡替尼联合化疗的临床探索，未来有望为国内BTC患者带来新治疗方案，值得期待。在靶向治疗方面，本次《指南》中指出针对NTRK的靶向新药Entrectinib和Larotrectinib分别在一线治疗中获得指南推荐，另外多项精准靶向治疗药物和抗血管生成药物的研究正在开展，如VEGFR/FGFR抑制剂、IDH1/2抑制剂、HER2抑制剂等。关于新药VRGFR抑制剂，朱陵君和周军教授均介绍了有代表性的索凡替尼单药正在进行的的IIb/III期临床研究。该研究是一项开放、随机对照、多中心的III期临床试验，纳入一线吉西他滨+铂类化疗失败的患者，二线实验组单药口服索凡替尼300 mg QD，对照组为单药口服卡培他滨，主要研究终点为OS。虽然该研究的结果尚未公布，但是两位教授均提到，索凡替尼或将是中国首个BTC治疗的靶向药物，未来索凡替尼能否在二线取代传统化疗地位，研究结果值得期待。新型免疫药物的兴起丰富了BTC患者的治疗方案，本次《指南》中推荐一线帕博利珠单抗、纳武利尤单抗+化疗等，二线治疗推荐PD-1单抗单药治疗。尽管免疫单药治疗某些特定人群如高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的疗效良好，已经在本次指南中获得推荐，然而目前免疫药物在实体瘤中的探索方向主要是联合应用，如：靶向联合免疫或免疫联合免疫。朱陵君教授特别就联合应用提到：索凡替尼（250mg QD）+特瑞普利单抗联合的方案。早在今年的美国癌症研究协会（AACR）大会上，索凡替尼（250mg QD）+特瑞普利单抗的新治疗组合闪烁大会舞台，该I期研究纳入了30例既往标准治疗无效的晚期实体瘤患者，以高达63.6%的ORR（客观缓解率）、100%的DCR（疾病控制率）被称为“中国之光”。初步证实了索凡替尼联合免疫治疗有协同抗肿瘤作用，并且耐受良好。基于I期的良好结果，目前开展了多队列的II期单臂，多中心研究，以进一步验证研究索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的疗效与安全性。该研究为沈琳教授牵头的多中心、单臂、II期随机对照研究，已于2019年8月开展：纳入200名不能手术切除或转移性晚期实体瘤（8大瘤种）患者，其中一组为胆道肿瘤队列，治疗方案是索凡替尼（250mg，QD）联合特瑞普利单抗（240mg，Q3W，每21天为一周期），主要研究终点为ORR，次要研究终点为DoR（缓解持续时间）、DCR、PFS（无进展生存）、OS、PK（药代动力学）、安全性等。朱陵君教授在大会中指出，这种富有中国特色的组合是颇具潜力的治疗方案，其结合免疫治疗极大地扩大了治疗前景，可能是BTC治疗方案的有效替代，能否在BTC取得新突破，解决国内这一大临床诊疗难题，非常值得期待！在最新的《指南》中，晚期BTC的治疗方法不再是仅有化疗，免疫和靶向新药的加入让整体治疗选择更丰富，无论是一线或后线治疗都有了新手段。未来新药的出现和联合方案必定会是一大发展趋势。目前，有多项关于索凡替尼治疗BTC的临床试验正在进行中，包括评估单药治疗、联合化疗、联合ICIs的治疗，希望这些临床试验都可以取得阳性结果，造福更多胆道癌和实体瘤患者。我国BTC的发病居于国际前列。本次《指南》推荐中，在化疗治疗的基础上，将靶向治疗与免疫治疗新方案作为晚期BTC患者的一线和二线治疗推荐。除了《指南》上的靶向和免疫药物推荐，近些年新型靶向药方兴未艾，随着新药的研发和现有药物的联合，BTC的未来诊疗值得期待。
VEGFR抑制剂是BTC的重点研究药物，其中比较有代表性的是我国和黄医药自主研发的索凡替尼，该药目前已经获批用于神经内分泌癌。在一项随机、多中心研究中，将索凡替尼与卡培他滨进行对比，用于BTC的二线治疗，我们期待这项研究能给我们带来好的数据。除了单药治疗，索凡替尼联合特瑞普利单抗也正在进行II期多中心的研究，预计数据在2020年8月收集完成，结果同样值得期待。 索凡替尼一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体（“VEGFR”）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。因为独特的作用机制，索凡替尼可能非常适合与其他免疫疗法联合使用，达到1+1+1＞3的效果。 索凡替尼用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（“国家药监局”）受理，并于2019年12月获纳入优先审评。索凡替尼用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的第二项新药上市申请已向国家药监局提交。和黄医药已就索凡替尼在美国及欧洲的注册路径分别于美国进行了新药上市申请前（pre-NDA）会议，并于欧洲收到科学建议，计划从2020年底到2021年初向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动递交新药上市申请，并于其后在2021年向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA）。在美国，索凡替尼被授予快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，及“孤儿药资格“，用于治疗胰腺神经内分泌瘤 。此外，索凡替尼正在中国进行数项包括与免疫疗法联合用药在内的后期及概念验证研究，并于美国进行概念验证临床研究。 和黄医药目前拥有索凡替尼在全球范围内的所有权利。[1]Lu M, et al. 2020 AACR Abstract 9563.
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