 回顾这过去的半年多，在全球肺癌研究的各领域专家和学者的共同努力下，我们领略了国际肺癌三大学术会议的风采，见证了一个接一个肺癌领域的突破性研究被报道，迎来了越来越多攻克肺癌的新知识和新成果…… 在靶向治疗和免疫治疗方面，今年也出现了一些新的变化，主要集中在肺癌药物数据的更新、耐药后的治疗、国产新药的研发、最新研究的问世等，这些利好消息无疑是在肺癌治疗的路上又向前迈出了一大步。 为了更深入地解读这些新变化，觅健科普君采访了新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科主任刘春玲教授，希望此次访谈能给觅友们带去一些收获！ 本期专家 刘春玲 教授 新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科主任  EGFR 20ins突变之所以被称为难治性的突变位点。因为一/二/三代TKI对它的疗效都不好，也没有获批相关的适应症。 目前临床中，针对EGFR 20ins突变的标准治疗还是化疗。此外，免疫联合化疗方案对于难治性的靶点也是有获益的。至于难治性靶点的靶向药物，目前仍在研究当中，主要集中在三个方面： 第一个方面就是对奥希替尼的探索。研究人员们针对EGFR 20ins突变，开展了一项奥希替尼计量加倍的研究。从研究的小样本人群中我们发现，通过剂量加倍，这部分患者的ORR(客观缓解率)是有所提高的。 第二个就是对国产药物伏美替尼的探索。今年研究人员发起了伏美替尼剂量加倍的Ⅰ期临床研究，分为80毫克（伏美替尼的标准剂量）、160毫克、240毫克共三个剂量组，目前正在等待研究结果。不过，从平时学术研讨会的个案病例分享来看，确实有一部分EGFR 20ins突变的患者能在三代TKI剂量加倍的治疗下获得疾病缓解。 第三个方面就是，关于EGFR 20ins靶点新药的研发。 TAK788是一款专门针对EGFR 20ins突变的药物，在最早期剂量爬坡的试验中，有效率达到了54%，但今年在增加样本量以后，ORR只有28%，但PFS(无进展生存期)达到了7.3个月。这对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，疾病控制时间能长达半年以上，还是不错的。 另一款同样针对EGFR 20ins突变的药物，叫波奇替尼，根据研究探索显示，它的客观缓解率大概在40%左右，PFS也达到了5个多月。 今年ASCO大会也报道了一款针对EGFR 20ins靶点的新药，叫DZD9008。报道显示：ORR达到了48%，还是比较高的，对于ORR能接近50%的药物，我觉得也算符合靶向治疗的预期；另外，有一半的病人达到肿瘤体积缩小，30%能够持续4周以上，这个数据可以说是达到PR或者接近CR的水平了。不过这些数据还是有待Ⅱ期再次验证。 以上这些新药，ORR都很不错，未来也有望突破EGFR 20ins突变无药可用的情况。 但是，我们仍需要关注这些新药的不良反应。这些药物跟一/二/三代TKI相比，除了皮疹腹泻以外，外周水肿的发生比例也较高，另外恶心呕吐等消化道反应也比EGFR-TKI较为严重。因此，如果有患者迫切地想使用这些正在研发中的药物，甚至原研药，我觉得应该慎之又慎，要考虑药物引起的不良反应。 另外，目前的药物数据都集中在早期的临床阶段，例如Ⅰ期或剂量扩展组，但随着入组人群的增加，最终大样本的数据可能有所不同，我们仍应看最终的临床数据。总体而言，现在难治性位点有了突破，期待未来能带给我们更多惊喜。 针对一、二代TKI耐药的问题，传统的方法是：如果患者伴有T790M突变，则可以使用奥希替尼；如果没有T790M突变，既往基本上是转为化疗，具体再根据肿瘤的进展模式：如果是全面爆发，就选择培美曲塞+铂，或者再加上抗血管生成药物；如果是局部进展，那么原来的一二代TKI可以继续使用，同时再加上局部治疗手段，例如射频消融、粒子植入、局部放疗等。 不过，对于一二代TKI耐药以后没有T790M突变的问题，今年有了新的研究。 第一个研究是将新药JNJ-372（一种EGFR/MET双抗药物）跟拉泽替尼（日本研发的三代EGFR TKI）联合治疗。从试验的结果来看，患者如果在一二代TKI耐药以后没有T790M突变，那么采用联合治疗的客观有效率大约为36%，PFS是在4.9个月。 这个研究也给了我们提示，对于没有T790M突变的患者，未来或许能在三代TKI的基础上再加一些双抗类的药，以此来克服肿瘤旁路的激活。 第二个研究是一款针对HER3靶点的新药。在肺癌当中，许多患者耐药后都会出现HER3的过度表达。所以奥希替尼耐药以后，或许可以使用这一药物进行后线治疗。研究结果显示，客观缓解率达39%，PFS在8.3个月。 现在对于驱动基因阳性的患者，主要是给予相应的TKI治疗，至于能不能使用免疫治疗要遵循相应的循证医学依据。 首先，既往的研究数据不多，而已有的研究中，例如特瑞普利单抗CT18临床研究，ORR和PFS都还不错，这提示着，可能未来对于驱动基因阳性的患者来说，也并不是说绝对不可以做免疫治疗。但目前这个试验最终的数据还没出来，对于驱动基因阳性的患者究竟能不能使用免疫治疗，未来我们还得看三期的临床研究。 另外，四药联合的IMpower150临床研究也值得参考。这个研究大约纳入了15%的患者伴有EGFR基因和ALK基因的突变。在这15%的甲组分析当中，伴有驱动基因阳性的这部分患者，如果使用免疫治疗+化疗+抗血管生成治疗，那么它是能从免疫治疗当中获益的。 所以这一点也提示我们，今后如果我们要让靶向治疗失败的病人使用免疫治疗，那么就需要克服患者对免疫的反应比较低或者超进展等问题，或许在免疫治疗的基础上再加上抗血管生成治疗，有可能会获胜。 同样地，今年的ASCO也报道了相关的新研究。根据既往一/二代TKI耐药且无T790M突变的二线标准治疗为多西他赛，今年开展了一个O药和多西他赛头对头的临床研究，验证单药O药和化疗之间的疗效对比。结果很遗憾，化疗的PFS能达到5.6个月，但O药只有1.7个月，对于这类患者，免疫单药的效果不如化疗。但是从两组的OS（总生存期）来看，数据相差不多，这也可能反映了免疫药物起效比较缓慢，但它对患者生存仍然有很大的帮助。 基于这几个临床研究，未来再经过人群的细分，可能有一部分驱动基因阳性的人群还是能够从免疫联合治疗当中获益。 另外，我们之前也做了一个针对TKI使用失败后的患者的Ⅲ期临床研究，研究分成两组，一组人群为培美曲塞+铂的标准化疗，另一组为免疫治疗+PP方案（培美曲塞+顺铂）。但目前最终数据还没出来，希望最后这个研究能用数据告诉我们答案。 目前，许多罕见突变的患者，很少有靶向药物可及，这部分病人大多是接受化疗或免疫治疗。从治疗的效果来看，较为良好。 例如，一项关于ROS1基因的免疫联合化疗的单臂临床研究中，ORR达到了83%，但入组例数不是很多，化疗只有8例，免疫联合治疗11例。但从数据上来看，ROS1突变的病人使用免疫治疗，可以从中获益。 还有KRAS突变的患者，基本上被归为驱动基因阴性的人群。回顾性分析显示，KRAS这部分人群，也是免疫治疗的优势人群。因此，对于KRAS突变的患者，我们更倾向选择免疫治疗。 总体而言，在驱动基因阳性的人群中，罕见突变的患者采用免疫治疗，效果与常见突变相比有所不同，也可以说是更有优势。 非常幸运的是，我所在的医院也参加了CheckMate-227的双免治疗临床研究（被称为“免疫双子星”的研究），今年主要更新了它的四年随访数据。 （双免治疗，是指一种PD-1单抗+一种CTLA-4单抗的联合治疗。） 根据今年Ⅱ期临床研究更新的数据显示：将近1/3的病人在使用了O药与Y药联合的双免治疗后能活过4年，这就基本上实现了将晚期非小细胞肺癌转成慢性病管理的可能，实现了长生存。 目前研究表明，不管PD-L1表达还是不表达、PD-L1大于1%还是小于1%，驱动基因阴性的患者都能够从双免治疗当中获益。  其中，PD-L1大于1%的患者，使用双免治疗的4年生存情况是29%，而化疗只有18%，双免治疗降低了接近30%的疾病进展风险。 另外，PD-L1小于1%的患者，既往认为这部分人群的免疫治疗获益不如PD-L1高表达的，但从双免治疗的结果来看，PD-L1低表达人群使用双免的4年生存率达到了24%，而化疗组只有10%。 从这个角度去对比，双免治疗对于PD-L1＜1%人群的生存改善更有意义，而跟化疗相比几乎是翻了两倍。 此外，双免联合还有一个CheckMate9LA的临床研究，今年也公布了两年的OS生存数据，也保持了同样的态势。 9LA研究就是O药+Y药+两个周期化疗，跟传统的4个周期标准化疗作对比。研究结果显示，联合治疗的两年OS率比单纯化疗要高很多，联合治疗达到了38%，而单纯化疗只有26%，另外，联合治疗的中位OS也达到了15.8个月，结果相当不错。 以上两个研究都验证了双免联合有着它独特的优势，未来或将成为肺癌一线治疗方案的选择之一。 目前，各大肺癌指南在术后辅助治疗都认为，1B期以后的肺癌术后辅助采用标准的含铂双药化疗，能降低五年生存死亡风险的5个百分点。这5个百分点虽然看起来小，但是肺癌人群基数特别大，按绝对数量来算，总数还是相当大的。 但随着近几年靶向治疗的发展，肺癌围术期的辅助治疗也做了很多相关的探索，而今年在靶向治疗方面的探索，主要有以下几个研究： 第一个研究是吉非替尼对比NP方案（长春瑞滨+铂类）作为术后辅助的研究，其中在吉非替尼组中又细分了两年用药组和一年用药组，结果显示，两年用药组比一年用药组的疗效更好，它能够改善患者的DFS(无病生存期)。 第二个就是国产创新药埃克替尼在术后辅助治疗方面的研究，研究通过与化疗进行头对头的对比，再次验证了埃克替尼用于术后辅助治疗是能够降低疾病复发进展风险的。 再者，术后辅助还有一项 ADAURA 研究，该研究佐证了奥希替尼在肺癌术后辅助治疗的作用。自从去年美国FDA获批这项适应症后，今年六月，中国NMPA（国家药品监督管理局）也获批了奥希替尼作为术后辅助治疗的适应症。从官方的批准来看，RCT研究（循证医学中证据等级最高的研究）已经完全认可了术后辅助，确定了三代TKI作为辅助治疗的标准地位。 综上，从吉非替尼到埃克替尼都说明了，一/二代TKI在术后的辅助治疗上能够改善患者生存。但是它们降低疾病复发风险的HR值风险比没有ADAURA研究中三代TKI那么低，一/二代风险比大于0.4%，而ADAURA研究中奥希替尼治疗从Ⅰb期到Ⅲa期的风险比是0.2%，如果仅算2a期以后的，Ⅱa到Ⅲb期的风险比是0.17%。 可以肯定的是，TKI在术后辅助治疗当中也是有一席之地的。至于一/二代TKI和三代TKI哪个更好？从目前公布的数据来看，三代TKI作为术后辅助治疗会更好一些。 而在免疫治疗方面，围术期的辅助治疗也有了许多新的研究数据。围术期包括术前和术后，但目前，尚无研究能证明免疫治疗能够单独作为肺癌术后的辅助治疗，大多是在术前先做一个辅助治疗、等术后再延续一个免疫单药或者免疫联合化疗的维持治疗。 另外，今年公布的 CheckMate-816 临床研究，将O药联合化疗作为切除NSCLC的新辅助治疗，研究结果也非常亮眼。但这只是初步结果，目前只看到它的MPR。通常，衡量Ⅲ期研究需要用到双终点指标，一是看MPR(主要病理学缓解)，MPR达到了主要终点指标后，最终还要看它的PFS或者EFS（未发生临床试验设计初定义的疾病）。如果只是肿瘤坏死率很高，却没有转化成患者的生存优势，这样的研究也不会走得更远。  #两种治疗如何选择？ 选择治疗方式前应先明确一个原则，那就是在肺癌确诊之时，首先要明确病理类型，第二个要进行准确的分期，第三个还需要了解肺癌的分子分型，了解它的基因状态。 根据具体的基因状态，肺癌可以分成驱动基因阳性的和驱动基因阴性的。 对于晚期不可手术的驱动基因阳性的NSCLC患者，只要是能选择相应的TKI药物，包括大分子的靶向药物，则应该优先选择。因为从目前研究来看，如果是驱动基因阳性的患者，那么越早使用靶向药物，可能获益的程度就越大，一方面是生存情况可能越好，另一方面也能改善生活质量，保持好的体能状态。当然如果用得晚了，也是能获益，但可能不如一开始就使用的效果那么好。 对于驱动基因阴性的患者，更新后的指南显示，在没有免疫治疗禁忌症的情况下，标准治疗是含铂双药加PD-1/PD-L1单抗。另外，待Y药上市后，符合条件的，也可以尝试双免治疗（O药+Y药）或者双免联合化疗的治疗。 #靶向治疗和免疫治疗之间能不能互换？ 我认为不是绝对的。以前的观点认为，两种治疗之间是相互矛盾的：从免疫治疗当中获益的患者难以从靶向治疗当中获益，反之也是如此。但是，今年很多研究者进行了一些相关的Ⅰ期临床研究，研究结果驳倒了以往的观点。因此对于驱动基因阳性的患者，在应用了标准治疗后，根据病人的选择，后线还是可以尝试免疫治疗，或许还能给一些病人带来更多生存。 至于免疫治疗失败以后的病人能不能再使用靶向药物，如果点对点的靶向药物，我觉得机会不大，但是也不完全排除。由于肿瘤的异质性，在任何一个药物耐药以后，肿瘤细胞的组织类型都可能发生变化，它的分子分型、基因状态也可能会发生变化，而变化后有可能出现了之前没有发现或之前确诊时不存在的一些突变位点。虽然尚无大规模的研究佐证，但是从肿瘤发生发展的机制上来讲，不是不可能的。因为在临床中确实能见到一些个案——在免疫治疗失败以后，再次基因检测，意外发现了一些能采用靶向治疗的基因，甚至有些病人原本没有EGFR基因，最后还是检测到了EGFR基因，用上药以后，完全不同于EGFR突变一线治疗时的疗效。因此强调，患者在耐药后做一个动态的基因检测。 另外，在免疫治疗失败以后，一些多靶点的抗血管生成的小分子物质，像安罗替尼等，也可以发挥疗效。 所以说，判断免疫治疗和靶向治疗之间能不能转化，不仅要看是什么类型的转化，最终也要取决于患者的基因状态，以及能否转化、怎么样的转化。具体还是要咨询临床专家进行评估，最后才能做出准确的判断。 以上就是今天的全部内容，如有更多肺癌治疗方面的疑惑，可以在评论区留言互动，也可以下载“觅健”APP点击问专家栏目，更多肺癌专家为你线上答疑哦！ 专家简介 刘春玲 教授 新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科主任 新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区主任，主任医师，硕士生导师 中国临床肿瘤学会CSCO免疫专委会委员 中国医药质量管理协会细胞质量控制与研究专委会常委 吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常务委员 新疆卫健委“癌痛规范化治疗”专委会副主任委员 新疆抗癌协会第三届理事 新疆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专委会委员 自治区药品不良反应监测专家库成员 中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会委员 责任编辑：觅健科普君
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